Przejdź do zawartości
Merck
Strona głównaZastosowaniaChemia i syntezaUkierunkowana degradacja białek

Ukierunkowana degradacja białek

Model 3D struktury współkrystalicznej z PROTAC w kolorze zielonym wiążącym się z celem w kolorze żółtym i ubikwityną E3 w kolorze różowym w celu ukierunkowanej degradacji białka.

Ukierunkowana degradacja białek (TPD) to nowa strategia odkrywania leków, która eliminuje problematyczne białka z komórek poprzez przejęcie procesów degradacji komórkowej za pomocą małych cząsteczek. Jednym z tych procesów jest szlak ubikwityna-proteasom, wewnątrzkomórkowy mechanizm kontroli jakości, który wykorzystuje ligazy ubikwityny E3 i powiązanych z nimi partnerów do wyszukiwania uszkodzonych lub nieprawidłowo sfałdowanych białek w celu ich degradacji przez proteasom lub "komórkowy kosz na śmieci"."Chimery ukierunkowane na proteolizę (PROTAC® degradatory) są heterobifunkcyjnymi cząsteczkami zawierającymi głowicę ukierunkowaną na chorobę i ligand ligazy E3 połączone ze sobą łącznikiem.

Po dodaniu do komórek, rekrutują one docelowe białko do ligazy E3, przechwytując natywną ścieżkę degradacji w celu usunięcia celu chorobowego. To podejście do wyciszania białek zapewnia fenotypy, które zostały nazwane chemicznym odpowiednikiem CRISPR - ale z kontrolą małych cząsteczek.


Powiązane artykuły techniczne

Znajdź więcej artykułów


Pośredniczona przez PROTAC® degradacja celu zapewnia wiele korzyści w porównaniu z tradycyjnym hamowaniem opartym na zajętości przez małe cząsteczki. Degradatory opracowane z leadów, głowic lub inhibitorów wykazują lepszą odpowiedź komórkową i selektywność celu. Ponieważ degrader nie jest eliminowany wraz z celem, jest poddawany recyklingowi, działając katalitycznie przy niższych dawkach. Wreszcie, gdy ~80% celów białkowych uznano za trudne do tradycyjnych małych cząsteczek ze względu na brak zdefiniowanych wnęk wiążących lub miejsc aktywnych ("undruggables"), substancje wiążące o niższym powinowactwie zostały z powodzeniem przekształcone w skuteczne degradatory dzięki ich zdolności do rekrutacji różnych celów do ligazy E3.Po części z tych powodów, degradery białek zostały zidentyfikowane jako nowe metody odkrywania leków i mają obiecującą przyszłość jako narzędzia badawcze.

Ponieważ degradery białek oddziałują jednocześnie z białkiem docelowym i ligazą E3, ich projektowanie nie jest trywialne. Podejście modułowe jest często stosowane do generowania bibliotek PROTAC® w celu badania degradacji białek docelowych. W tym celu syntetyzuje się strategiczne permutacje ligandów E3, docelowych głowic i łączników, zwracając coraz większą uwagę na właściwości łączników i wektorów wyjściowych. Każdy członek biblioteki degraderów specyficznych dla celu jest analizowany pod kątem zubożenia celu w komórkach, dostarczając wskazówek do dalszej optymalizacji i charakterystyki.

PROTAC® jest zastrzeżonym znakiem towarowym Arvinas Operations, Inc. i jest używany na podstawie licencji.





Zaloguj się, aby kontynuować

Zaloguj się lub utwórz konto, aby kontynuować.

Nie masz konta użytkownika?