Przegląd kinaz z rodziny Src

Od czasu wyizolowania v-Src jako transformującego składnika wirusa mięsaka Rousa, a następnie identyfikacji jego komórkowego homologa c-Src, istnieje duże zainteresowanie jego aktywnością i regulacją. Src jest członkiem założycielem grupy niereceptorowych białkowych kinaz tyrozynowych określanych jako kinazy rodziny Src (SFK). Wszyscy członkowie mają wspólną podstawową strukturę mutidomeny i wysoki stopień homologii. SFK można dalej podzielić na podstawową grupę "typowych" SFK, która u ludzi składa się z ośmiu członków (Src, Blk, Fgr, Fyn, Hck, Lck, Lyn i Yes), niewielkiej grupy nietypowych członków (Brk, Frk i Srm) oraz dwóch blisko spokrewnionych kinaz (Csk i Matk), które regulują typowe SFK.

Typowe SFK są definiowane przez obecność pięciu domen: unikalnego regionu o zmiennej długości, zawierającego na swoim skrajnym amino-końcu motywy określające modyfikację przez krótkie kwasy tłuszczowe palmitynian i/lub mirystynian; domeny SH3, która pośredniczy w wiązaniu ze specyficznymi motywami PXXP; domeny SH2, która reguluje wiązanie ze specyficznymi resztami fosfotyrozyny; domeny katalitycznej zawierającej tyrozynę w pętli aktywacyjnej, której fosforylacja moduluje aktywność katalityczną; oraz krótkiego karboksy-końcowego ogona z resztą tyrozyny, której fosforylacja negatywnie reguluje enzym. Atypowi członkowie mają podobną strukturę rdzenia, chociaż żaden z nich nie ma motywu wymaganego do mirystylacji, a podczas gdy Frk i Brk mają regulacyjną tyrozynę w ogonie C, Srm nie ma. Ponadto wszyscy nietypowi członkowie mają sekwencję lokalizacji jądrowej w domenie SH2. Regulatory Csk i Matk nie posiadają motywów mirystylacji, tyrozyn w pętli aktywacyjnej i C-końcowych ogonów regulacyjnych.

Aktywność typowych SFK jest ściśle regulowana przez ograniczenia strukturalne. Zazwyczaj są one utrzymywane w "zamkniętej" nieaktywnej formie i przechodzą do "otwartej" aktywnej konformacji pod wpływem bodźca. Na przykład Src w nieaktywnej formie jest fosforylowany w C-końcowym ogonie (tyrozyna 530), reakcja zwykle przeprowadzana przez Csk. Ta fosforylacja sprzyja interakcji między ogonem a domeną SH2, która wraz z drugą wewnątrzcząsteczkową interakcją między domeną SH3 a sekwencjami łączącymi domenę SH2 i domenę kinazy, promuje zamkniętą konformację. Domeny SH2 i SH3 są maskowane, a konformacja domeny kinazy jest niekorzystna dla katalizy. Przejście do stanu aktywnego może nastąpić albo poprzez defosforylację ogona tyrozyny, albo poprzez wiązanie ligandów o wysokim powinowactwie do domen SH2 i/lub SH3.

SFK są często aktywowane, gdy zewnątrzkomórkowe ligandy wiążą się z ich receptorami (takimi jak receptorowe kinazy tyrozynowe, receptory sprzężone z białkiem G, receptory integrynowe i receptory rozpoznawania immunologicznego), a także wewnętrznie podczas mitozy. SFK uczestniczą w mitogenezie, przeżyciu komórek, reorganizacji cytoszkieletu i ruchliwości, a także w wyspecjalizowanych funkcjach, takich jak rozwój komórek odpornościowych, sygnalizacja komórek neuronalnych, funkcja osteoklastów i płytek krwi itp. Ponadto, deregulacja i/lub nadekspresja zarówno typowych, jak i atypowych SFK ma związek z powstawaniem nowotworów. Zgodnie z zaangażowaniem SFK w wiele szlaków sygnałowych, identyfikowana jest duża i rosnąca liczba substratów SFK (obecnie ponad 50 dla samego Src).

Zidentyfikowano kilka małocząsteczkowych inhibitorów SFK, z których dwa (PP2 i SU6656) są ogólnie dostępne. PP2 wykazuje znaczną selektywność dla SFK i może hamować Lck i Fyn w zakresie nanomolarnym; jest jednak równie silnym inhibitorem receptora PDGF i innych RTK, a także kinaz Tec. SU6656 hamuje SFK w wysokim zakresie nanomolarnym i nie hamuje receptora PDGF ani Tec, ale jest bardzo mało prawdopodobne, aby był całkowicie selektywny dla SFK. Tam, gdzie to możliwe, wyniki uzyskane z SFK należy potwierdzić za pomocą drugiego inhibitora lub innych środków.

Poniższa tabela zawiera zaakceptowane modulatory i dodatkowe informacje. Lista dodatkowych produktów znajduje się w "Similar Products" sekcji poniżej.

Członkowie rodziny	Źródło	Blk	Fgr	Fyn	Hck
Inne nazwy	c-Src pp60c-Src		Src2 p55c-fgr	p59Fyn Slk/Syn	JTK9
Grupa
Masa cząsteczkowa (kDa)	59.8	57.7	59.4	60.7	57.3
Dane strukturalne	536	505	529	537	526
Isoforms	nSrc	Nieznana	Nieznana	Fyna, Fynb, Fync	p59Hck, p61Hck
Gatunki	Avian (v-Src), human, monkey, mouse, Xenopus, rat, chordite	człowiek, mysz, szczur	człowiek, mysz, szczur	Człowiek, mysz, szczur, Xenopus	Człowiek, małpa, mysz, szczur
Domena Organizacja	SH3-SH2-Tyr kinaza	SH3-SH2-Tyr kinaza	SH3-SH2-Tyr kinaza	SH3-SH2-Tyr kinaza	SH3-SH2-Tyr kinaza
Miejsca fosforylacji	Ser12 Ser17 Tyr216 Tyr419 Tyr530	Tyr389 Tyr501	Tyr523 Tyr412	Tyr531 Tyr420	Tyr522 Tyr390
Tkanka Ekspresja	Wszechobecna	Komórki B	Komórki mieloidalne Komórki B	Wszechobecne	Komórki szpikowe
Organizacja subkomórkowa	Cytoplazma, błona plazmatyczna	Cytoplazma	Cytoplazma	Cytoplazma, błona plazmatyczna	Cytoplazma, błona plazmatyczna
Binding Partners/ Associated Proteins	ADAM12 Csk EGFR FKHR Sam68 Paxillin WASp 14-3-3 β/γ/ε PKCε/ζ	Bcl2 CBL PLCγ2 Ubikwitynowa ligaza białkowa E3A	CCR3 CD24 SLAM SHIP WASp	PI3K (p85α) Białko wiążące Fyn SLAM SAP Paxillin	WIP Abl p130Cas
Aktywatory upstream	ErbB1; AP-1 PDGFR IR AMPK Neu Fibronektyna FGR VDR szlak PI3K/Akt/eNOS LPS IFNγ	AML1 BSAP/PAX5 NERF/ELF-2 NFkB BSAP EBF Kompleks receptora antygenu	Negatywna regulacja PP1a Sygnalizacja chemokin Adhezja PMN Urokinaza	CD95L NSAIDs RAFTK FAK Vav PDGFR	Actin
Downstream Activation	EGFR Shc Dynamin Clathrin Raf-1 JAK1 STAT1/3/5 Tks5 Kinaza receptorowa 2 związana z białkiem G Caveolin-1	PI3K p120/130 Cbl Pyk2 p190RhoGAP Rac	PI3K p120/130 Cbl Pyk2<	Ca2+ MAPK
Aktywatory	Czynniki wzrostu	Nieznane	Nieznane	Nieznane	Nieznane
Inhibitory	PP1 PP2 SU6656	Nieznane	Nieznane	PP1 PP2 SU6656	PP1 PP2
Fizjologiczna funkcja	Proliferacja i różnicowanie komórek, przebudowa kości	Transdukcja sygnału komórek limfoidalnych B	Migracja komórkowa i adhezja	Plastyczność synaptyczna, związana z uczeniem się i pamięcią, wzrost komórek	Może przyczyniać się do migracji neutrofili i może regulować proces degranulacji neutrofili
Choroba Znaczenie	Rozwój embrionalny, wiele nowotworów, osteoporoza	Niektóre białaczki	Ostra białaczka limfoblastyczna z komórek B	Choroby neurologiczne - zaburzenia uczenia się specjalnego	Ostra białaczka limfoblastyczna B-komórkowa

Referencje

1. Abram CL, Courtneidge SA. 2000. Src Family Tyrosine Kinases and Growth Factor Signaling. Experimental Cell Research. 254(1):1-13. https://doi.org/10.1006/excr.1999.4732

2. Boateng LR, Huttenlocher A. 2012. Spatiotemporal regulation of Src and its substrates at invadosomes. European Journal of Cell Biology. 91(11-12):878-888. https://doi.org/10.1016/j.ejcb.2012.06.003

3. Boggon TJ, Eck MJ. 2004. Structure and regulation of Src family kinases. Oncogene. 23(48):7918-7927. https://doi.org/10.1038/sj.onc.1208081

4. Bromann PA, Korkaya H, Courtneidge SA. 2004. The interplay between Src family kinases and receptor tyrosine kinases. Oncogene. 23(48):7957-7968. https://doi.org/10.1038/sj.onc.1208079

5. Cole P. 2003. Protein tyrosine kinases Src and Csk: a tail's tale. Current Opinion in Chemical Biology. 7(5):580-585. https://doi.org/10.1016/j.cbpa.2003.08.009

6. Creedon H, Brunton VG.. 2012. Src Kinase Inhibitors: Promising Cancer Therapeutics?. Crit Rev Oncog. 17(2):145-159. https://doi.org/10.1615/critrevoncog.v17.i2.20

7. Frame MC. 2002. Src in cancer: deregulation and consequences for cell behaviour. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer. 1602(2):114-130. https://doi.org/10.1016/s0304-419x(02)00040-9

8. Geletu M. 2012. Mind the gap; regulation of gap junctional, intercellular communication by the SRC oncogene product and its effectors.. Anticancer Res.. 32, 4245-4250. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23060544/

9. Kalia LV, Gingrich JR, Salter MW. 2004. Src in synaptic transmission and plasticity. Oncogene. 23(48):8007-8016. https://doi.org/10.1038/sj.onc.1208158

10. Lu X, Liu X, Cao X, Jiao B. 2012. Novel Patented Src Kinase Inhibitor. CMC. 19(12):1821-1829. https://doi.org/10.2174/092986712800099802

11. Luttrell DK, Luttrell LM. 2004. Not so strange bedfellows: G-protein-coupled receptors and Src family kinases. Oncogene. 23(48):7969-7978. https://doi.org/10.1038/sj.onc.1208162

12. Musumeci F, Schenone S, Brullo C, Botta M. 2012. An update on dual Src/Abl inhibitors. Future Medicinal Chemistry. 4

13. Nagathihalli NS. 2012. Src-mediated regulation of E-cadherin and EMT in pancreatic cancer. Front Biosci. 17(7):2059. https://doi.org/10.2741/4037

14. Palacios EH, Weiss A. 2004. Function of the Src-family kinases, Lck and Fyn, in T-cell development and activation. Oncogene. 23(48):7990-8000. https://doi.org/10.1038/sj.onc.1208074

15. Playford MP, Schaller MD. 2004. The interplay between Src and integrins in normal and tumor biology. Oncogene. 23(48):7928-7946. https://doi.org/10.1038/sj.onc.1208080

16. Serfas MS, Tyner AL. 2003. Brk, Srm, Frk, and Src42A Form a Distinct Family of Intracellular Src-Like Tyrosine Kinases. oncol res. 13(6):409-419. https://doi.org/10.3727/096504003108748438

17. Shupnik MA. 2004. Crosstalk between steroid receptors and the c-Src-receptor tyrosine kinase pathways: implications for cell proliferation. Oncogene. 23(48):7979-7989. https://doi.org/10.1038/sj.onc.1208076

18. Thomas SM, Brugge JS. 1997. CELLULAR FUNCTIONS REGULATED BY SRC FAMILY KINASES. Annu. Rev. Cell Dev. Biol.. 13(1):513-609. https://doi.org/10.1146/annurev.cellbio.13.1.513