α2-Adrenoceptory

Aktywacja adrenoceptorów alfa 1

α2-Adrenoceptory są szeroko rozpowszechnione i są aktywowane przez noradrenalinę (nr produktu A7257, A0937), uwalnianą z współczulnych zakończeń nerwowych lub przez adrenalinę (nr produktu. E4250, E4375), uwalnianą z rdzenia nadnerczy i niektórych neuronów w OUN. Być może najszerzej scharakteryzowanym działaniem jest pośredniczone przez prejunction hamowanie uwalniania neuroprzekaźnika z wielu neuronów obwodowych i ośrodkowych. Aktywacja przedfunkcyjnych autoreceptorów na neuronach współczulnych powoduje działanie sympatykolityczne. α2-adrenoreceptory są również obecne w miejscach postfunkcyjnych, gdzie pośredniczą w takich działaniach, jak skurcz mięśni gładkich, agregacja płytek krwi i hamowanie wydzielania insuliny. Aktywacja postsynaptycznych α2-adrenoceptorów w pniu mózgu powoduje zahamowanie odpływu współczulnego na obwody. Wiele efektów, w których pośredniczy α2-adrenoceptor, odbywa się poprzez hamowanie cyklazy adenylowej w wyniku interakcji kompleksu agonista-receptor z G_i, chociaż inni drudzy przekaźnicy pozostają do scharakteryzowania.

Podtypy

Trzy białka α2-adrenoceptora zostały sklonowane. Te rekombinowane receptory, oznaczone jako α2_a, α2_b i α2_c, skutkują czterema odrębnymi profilami farmakologicznymi, ponieważ adrenoceptor α2_a adrenoceptor wydaje się istnieć jako ortologi gatunkowe, przy czym te u ludzi, świń i królików mają profil oznaczony jako α2_A, podczas gdy te u szczurów, myszy, świnek morskich i krów wykazują farmakologię oznaczoną jako α2_D. Odpowiedzi za pośrednictwem α2_A i α2_D można rozróżnić na podstawie niskiej wrażliwości adrenoceptora α2_D na blokowanie przez powszechnie stosowanych antagonistów johimbiny i rauwolscyny.

Reakcje pośredniczone

Podtyp α2_A lub α2_D (w zależności od gatunku) wydaje się być odpowiedzialny za większość reakcji, w których pośredniczy α2-adrenoceptor. Obejmuje to główny składnik przedfunkcyjnej modulacji neuroprzekaźnictwa współczulnego i centralnej aktywności sympatykomimetycznej, chociaż wszystkie trzy podtypy mogą się do tego przyczyniać. Eksperymenty z nokautem genów potwierdzają to założenie, ale pokazują, że przynajmniej u myszy początkowe działanie presyjne agonisty α2-adrenoceptora wynika z aktywacji α2_B adrenoceptora. Podczas gdy nokaut adrenoceptora α2c nie ma widocznych skutków sercowo-naczyniowych, eliminacja zarówno α2_a jak i α2_c adrenoceptorów powoduje całkowitą utratę przedfunkcyjnej modulacji neuroprzekaźnictwa adrenergicznego i wywołuje skutki patologiczne związane z nadmiernym napięciem adrenergicznym. Receptor α2_C adrenoceptor pośredniczy w indukowanym przez zimno zwiększeniu skurczu naczyń krwionośnych indukowanego przez α-adrenoceptor, co może wiązać się z translokacją receptorów z miejsc wewnątrzkomórkowych do błony plazmatycznej. Eksperymenty z nadekspresją i nokautem sugerują, że α2_C adrenoceptor może pełnić ważne funkcje w OUN.

Zastosowania agonistów

Selektywni agoniści α2-adrenoceptorów są wykorzystywani w leczeniu nadciśnienia tętniczego; ich działanie uspokajające i przeciwbólowe doprowadziło również do ich zastosowania jako dodatków do znieczulenia ogólnego. Inne zastosowania centralnej aktywacji α2-adrenoreceptorów obejmują odstawienie opiatów, zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi i zespół Tourette'a. Wewnątrzgałkowe podanie agonisty α2-adrenoceptora zmniejszy ciśnienie wewnątrzgałkowe w jaskrze. Żaden z agonistów stosowanych klinicznie nie wykazuje farmakologicznie istotnej selektywności między podtypami α2-adrenoceptora.

Poniższa tabela zawiera zaakceptowane modulatory i dodatkowe informacje.Porównaj te modulatory, a także kilka podobnych produktów (nr produktu A0232, A9611, SML0460, SML0675) w sekcji "Wszystkie produkty", która znajduje się poniżej.

Obecnie zaakceptowana nazwa	α2A (A213)	α2B	α2C	α2D
Alternate Name				α2Aa
Informacje strukturalne	450 aa (człowiek)	451 aa (człowiek)	461 aa (człowiek)	450 aa (szczur)
Subtype Selective Agonist	Oksymetazolina (częściowa) (O2378)	Nieznany	Nieznany	Nieznane
.Selektywni antagoniści podtypu	BRL 44408 (.B4559)	Prazosin (P7791) ARC 239 (A5736) Imiloxan (I9531) Rauwolscine	Prazosin (P7791) ARC 239 (A5736) MK-912 (M7065)	BRL 44408 (B4559)
Selektywni agoniści receptorów	UK 14,304 (U104) Guanabenz (G110) p-Aminoklonidyna (A0779) B-HT 920 (B162) B-HT 933 (B161)	UK 14,304 (U104) Guanabenz (G110) p-Aminoklonidyna (A0779) B-HT 920 (B162) B-HT 933 (B161)	UK 14,304 (U104) Guanabenz (G110) p-aminoklonidyna (A0779) B-HT 920 (B162) B-HT 933 (B161)	UK 14,304 (U104) Guanabenz (G110) p-Aminoklonidyna (A0779) B-HT 920 (B162) B-HT 933 (B161)
Selektywni antagoniści receptora	RX 821002 (R9525) Yohimbine (Y3125) SKF-86466 (S1563) MK-912 (M7065)	RX 821002 (R9525) Yohimbine (Y3125) SKF-86466 (S1563) MK-912 (M7065)	RX 821002 (R9525) Yohimbine (Y3125) SKF-86466 (S1563) MK-912 (M7065)	RX 821002 (R9525) Yohimbine (Y3125) SKF-86466 (S1563) MK-912 (M7065)
Mechanizmy przekazywania sygnałów	Gi (modulacja cAMP)	Gi (modulacja cAMP)	Gi (modulacja cAMP)	Gi (modulacja cAMP)
Radioligandy z wyboru	[3H]-Rauwolscine [3H]-RX 821002	[3H]-Rauwolscine [3H]-RX 821002	[3H]-Rauwolscine [3H]-RX 821002 [3H]-MK-912	[3H]-RX 821002
ekspresja tkankowa	CNS, płuca, naczynia krwionośne, mięśnie szkieletowe	Thalamus, płuca, nerki	CNS, płuca	Aorta, śledziona (szczur)
Funkcja fizjologiczna	Hamowanie neurotransmisji, skurcz naczyń	Skurcz mięśni gładkich	Modulacja neurotransmisji, termoregulacja	Zahamowanie neurotransmisji, zwężenie naczyń
Znaczenie dla choroby	Zaburzenie uwagi	Nieznane	Choroba Raynauda	Nieznana

Przypisy

a) α_2A i α_2D różnią się farmakologicznie, ale są genetycznymi ortologami. α_2A występuje u człowieka, świni i królika, podczas gdy α_2D występuje u szczura, myszy i krowy.

Skróty

ARC 239: (2-[2-[4-(o-metoksyfenylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-4,4-dimetylo-1,3-(2H,4H)-izochinolinedion
BHT 920: 5,6,7,8-tetrahydro-6-(2-propenyl)-4H-tiazolo[4,5-d]-azepino-2-amina
BHT 933: 6-Ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-oxazolo[4,5-d]azepin-2-amine
BRL 44408: (2-[2H-(1-metylo-1,3-dihydroizoindol)metylo]-4,5-dihydroimidazol
MK-912: ((2S,12bS)1′,3′-Dimethylspiro(1,3,4,5′,6,6′,7,12b-octahydro-2H-benzo[b]furo[2,3-a]quinazoline)-2,4′-pyrimidin-2′-one
RX 821002: 2-metoksy-idazoksan
SKF-86466: 6-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-3-metylo-1H-3-benzazepina
UK 14,304: 5-Bromo-N-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylo)-6-chinoksalinamina

Referencje

1. Bailey S, Eid A, Mitra S, Flavahan S, Flavahan N. 2004. Rho Kinase Mediates Cold-Induced Constriction of Cutaneous Arteries. Circulation Research. 94(10):1367-1374. https://doi.org/10.1161/01.res.0000128407.45014.58

2. Bylund D. 2000. 'Adrenoceptors.' in: The IUPHAR Compendium of Receptor Characterization and Classification.. 2. London, UK.: IUPHAR Media..

3. Bylund D. 1992. Subtypes of alpha-1 and alpha-2 adrenergic receptors. European Neuropsychopharmacology. 2(3):229-230. https://doi.org/10.1016/0924-977x(92)90079-n

4. Capurso C, Capurso A. 2012. From excess adiposity to insulin resistance: The role of free fatty acids. Vascular Pharmacology. 57(2-4):91-97. https://doi.org/10.1016/j.vph.2012.05.003

5. Chotani MA, Flavahan S, Mitra S, Daunt D, Flavahan NA. 2000. Silent ?2C-adrenergic receptors enable cold-induced vasoconstriction in cutaneous arteries. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. 278(4):H1075-H1083. https://doi.org/10.1152/ajpheart.2000.278.4.h1075

6. Gilsbach R, Hein L. 2012. Are the pharmacology and physiology of ?2adrenoceptors determined by ?2-heteroreceptors and autoreceptors respectively?. 165(1):90-102. https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.2011.01533.x

7. Hein L, Altman JD, Kobilka BK. 1999. Two functionally distinct ?2-adrenergic receptors regulate sympathetic neurotransmission. Nature. 402(6758):181-184. https://doi.org/10.1038/46040

8. Hieble JP, Bondinell W, Ruffolo RR. 1995. .alpha.- and .beta.-Adrenoceptors: From the Gene to the Clinic. Part 1. Molecular Biology and Adrenoceptor Subclassification. J. Med. Chem.. 38(18):3415-3444. https://doi.org/10.1021/jm00018a001

9. Hieble JP, Ruffolo RR. 1996. Subclassification and nomenclature of ?1- and ?2-adrenoceptors.81-130. https://doi.org/10.1007/978-3-0348-8998-8_3

10. Hudson AL, Robinson ESJ, Lalies MD, Tyacke RJ, Jackson HC, Nutt DJ. 1999. In vitroandin vivoapproaches to the characterization of the ?2-adrenoceptor. 19(6):311-320. https://doi.org/10.1111/j.1365-2680.1999.tb00003.x

11. Kamibayashi T, Maze M. 2000. Clinical Uses of ?2-Adrenergic Agonists. Anesthesiology. 93(5):1345-1349. https://doi.org/10.1097/00000542-200011000-00030

12. Nijenhuis CM, ter Horst PGJ, van Rein N, Wilffert B, de Jong-van den Berg LTW. 2012. Disturbed development of the enteric nervous system after in utero exposure of selective serotonin re-uptake inhibitors and tricyclic antidepressants. Part 2: Testing the hypotheses. 73(1):126-134. https://doi.org/10.1111/j.1365-2125.2011.04081.x

13. PUOLIVALI J. 2002. Alpha2C-adrenoceptor mediated regulation of cortical EEG arousal. Neuropharmacology. 43(8):1305-1312. https://doi.org/10.1016/s0028-3908(02)00305-2

14. Quaglia W, Del Bello F, Giannella M, Piergentili A, Pigini M. 2011. ?2C-adrenoceptor modulators: a patent review. Expert Opinion on Therapeutic Patents. 21(4):455-481. https://doi.org/10.1517/13543776.2011.565333

15. Ruffolo RR, Bondinell W, Hieble JP. 1995. .alpha.- and .beta.-Adrenoceptors: From the Gene to the Clinic. 2. Structure-Activity Relationships and Therapeutic Applications. J. Med. Chem.. 38(19):3681-3716. https://doi.org/10.1021/jm00019a001

16. Trendelenburg A, Philipp M, Meyer A, Klebroff W, Hein L, Starke K. 2003. All three ?2-adrenoceptor types serve as autoreceptors in postganglionic sympathetic neurons. Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. 368(6):504-512. https://doi.org/10.1007/s00210-003-0829-x