発熱性物質試験

発熱性物質とは、主に細菌、またはウイルス、カビ・酵母などの他の微生物に由来する、発熱を誘発する物質のことです。

発熱性物質試験は無菌製剤中の発熱性物質の有無を判定します。これは米国食品医薬品局（FDA）、米国薬局方（USP）または欧州薬局方（EP）などの団体による複数の規格によって規制されています。製品の無菌性は発熱性物質が含有していないことを意味するものではありません。したがって、無菌とされる製剤も、患者の発熱反応を防ぐために、パイロジェン試験を実施しなければなりません。

パイロジェンの混入汚染は、医薬品、バイオ医薬品および医療機器の製造時や使用中に生じる可能性がありますが、パイロジェン自体はワクチンや合成リポペプチド中のアジュバントなど、製品固有の特性として存在している場合もあります。

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発熱性物質とは？
ウサギ発熱性物質試験
単球活性化試験
エンドトキシン試験（LAL試験）
組換えC因子（rFC）試験

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細胞株の特性評価サービスは、細胞株の由来と履歴を確認すると同時に、細胞株の同一性、遺伝的安定性、および生物学的な純度（パイロジェン試験を含む）を解析、評価します。

発熱性物質とは？

発熱性物質は、ヒトまたは動物における自然免疫系を活性化することで、体温上昇（発熱反応）を生じさせる物質です。これらは微生物および微生物以外に由来する物質からなるさまざまな汚染物質群で構成されています。発熱性物質は2つのグループに分類できます。エンドトキシンと非エンドトキシン性発熱性物質（NEP）です。エンドトキシン（内毒素）とはグラム陰性菌で検出される物質です。NEPはその他の微生物由来の物質で、グラム陽性菌やウイルスに由来する物質および酵母などの真菌に由来する物質があります。またNEPは、ゴム粒子、マイクロプラスチック、またはエラストマー中の金属成分に由来することもあります。

発熱性物質の検出には複数の試験方法が利用できます。下表に示すように、これらは検出できる汚染物質の種類、および試験での動物を用いる必要性によって分類できます：

ウサギ発熱性物質試験

ウサギ発熱性物質試験（RPT）では、ウサギに対象製品を静脈注射し、体温上昇を測定します。RPTの結果は定性的で、感度もかなり低いです。また、ウサギへの繰り返しの注射によってウサギに発熱性物質に対する耐性が生じたり、試験実施時にウサギがストレスを感じるなど、試験の堅牢性にも限界があります。

単球活性化試験

単球活性化試験（MAT法）は、エンドトキシンおよび非エンドトキシンの両方の発熱性物質を検出する動物を用いる方法の代替法です。MAT法は、単球とtestサンプルを一緒に培養することで、ヒトの免疫反応を模倣する試験です。もし発熱性物質が存在すれば、単球は活性化され、発熱反応の原因となる炎症分子であるサイトカインを産生します。このサイトカインを、特異的抗体と酵素による呈色反応を用いた免疫学的測定法（ELISA法）で検出します。

注記：欧州薬局方（Ph,Eur.）委員会は、約5年以内にEPのウサギ発熱性物質試験（RPT）を完全に代替手法に切り替える取り組みに着手することを決定しました。
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エンドトキシン試験（LAL試験）

最も行われているエンドトキシンの試験法は、カブトガニ血球抽出物を用いるリムルス試験（LAL試験）です。カブトガニの血球抽出物は、細菌のエンドトキシンと自然と反応し、凝固します。この方法はエンドトキシンを高感度に定量できますが、非エンドトキシン性発熱性物質は検出できません。

組換えC因子（rFC）試験

組換えC因子は、リムルス血球抽出物中で一般的に見られるタンパク質で、遺伝子組換えタンパク質です。この試験でC因子は、エンドトキシンと反応しますが、さらに最終的に定量可能な蛍光物質を産生するマーカーと結合します。組換えC因子試験は、LAL試験と同じ原理を利用していますが、動物由来の原料を必要としません。

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