Reakcje Dielsa-Aldera 1,2,4,5-tetrazyny i 1,2,3-triazyny z odwrotnym zapotrzebowaniem na elektrony

Wprowadzenie

Reakcje Dielsa-Aldera z odwrotnym zapotrzebowaniem na elektrony dla heterocykli z niedoborem elektronów są istotnymi reakcjami cykloaddycji dla całkowitej syntezy produktów naturalnych zawierających wysoce podstawione i sfunkcjonalizowane heteroaromatyczne układy pierścieniowe. We współpracy z Profesor Dale Boger, mamy przyjemność zaoferować klasy reaktywnych substratów, które uczestniczą w reakcjach Dielsa-Aldera z odwrotnym zapotrzebowaniem na elektrony,^1-11 tutaj podkreślając 1,2,4,5-tetrazyny i 1,2,3-triazyny.^1-8 Poprzez całkowitą syntezę różnych produktów naturalnych, Boger i współpracownicy zaprezentowali skuteczność tych produktów, aby przyczynić się do rosnącej puli dostępnych heterocyklicznych układów pierścieniowych.^1-3 Niedawno takie reakcje cykloaddycji o odwrotnym zapotrzebowaniu na elektrony z naprężonymi olefinami lub alkinami znalazły również szerokie zastosowanie w badaniach koniugacji bioortogonalnej.^12-13

Zapoznaj się z Reakcja Dielsa-Aldera.

Zalety

• Przydatny w syntezie różnych heterocyklicznych układów pierścieniowych
• Wszechstronnie dostępny
• Reaktywność z amidynami, cynaminami i enaminami w sposób regiospecyficzny
• Łagodne warunki reakcji
• [4+2] cykloaddukty umożliwiające późniejszą dywersyfikację i generowanie bibliotek związków<
• Zastosowania w koniugacji bioortogonalnej

Reprezentatywne zastosowania

1,2,4,5-tetrazyny

W naszym katalogu dostępne są dwie z najczęściej stosowanych symetrycznych tetrazyn⁴ do dobrze ugruntowanych reakcji cykloaddycji [4+2], które dają produkty 1,2-diazyny Dielsa-Aldera: 1,2,4,5-tetrazyno-3,6-dikarboksylan (ALD00098)  oraz 3,6-bis(metylotio)-1,2,4,5-tetrazyna (ALD00108).

1,2,4,5-tetrazyno-3,6-dikarboksylan dimetylu (ALD00098) jest wysoce reaktywnym heteroaromatycznym azadienem, który reaguje z prawie każdym dienem lub heterodienem w różnych zastosowaniach w cykloaddycjach i syntezach w układzie pierścieniowym. Chociaż pośrednie, wytworzone [4+2] cykloaddukty są również prekursorami alkinów 1,2-diazyn.⁵ Jako taki, 1,2,4,5-tetrazyno-3,6-dikarboksylan znalazł szerokie zastosowanie w całkowitej syntezie produktów naturalnych, takich jak ningalina D i purpuron.¹ Jeden skrócony przykład pokazano poniżej, gdzie strategia 1,2,4,5-tetrazyny à 1,2-diazyny à pirolu Dielsa-Aldera z użyciem acetylenowego dienofila z powodzeniem dała likogarubinę C i kwas likogalowy.²

Podobnie jak powyżej, 3,6-bis(metylotio)-1,2,4,5-tetrazyna (ALD00108)  reaguje wyraźnie z bogatymi w elektrony alkenami i alkinami. W tym przypadku powstałe cykloaddukty 3,6-bis(metylotio)-1,2-diazyny są bezpośrednimi prekursorami macierzystych 4,5-podstawionych 1,2-diazyn, jak również bezpośrednimi prekursorami alkenów/allenów 1,2-diazyn, umożliwiając kolejne wewnątrzcząsteczkowe reakcje Dielsa-Aldera.²

Porównując te dwa produkty, wykazano, że 1,2,4,5-tetrazyno-3,6-dikarboksylan (ALD00098) reaguje z elektronami i alkenami.) reaguje z bogatymi w elektrony, obojętnymi i ubogimi w elektrony dienofilami z szybkością reakcji większą niż obserwowana w przypadku 3,6-bis(metylotio)-1,2,4,5-tetrazyny (ALD00108).⁵

1,2,3-triazyny

1,2,3-triazyny zostały niedawno dodane do tej klasy reagentów, które uczestniczą w reakcjach Dielsa-Aldera z odwrotnym zapotrzebowaniem na elektrony; nie tylko rozszerzają potencjał reakcji, ale także zwiększają dostęp do nowych rusztowań poprzez [4+2] cykloaddycję. Dostępne już teraz, aby ułatwić syntezę heterocykli zawierających azot: 1,2,3-triazyno-5-karboksylan metylu (ALD00106), 1,2,3-triazyna (ALD00112), 1,2,3-triazyno-4-karboksylan metylu (ALD00104), 1,2,3-triazyno-4,6-dikarboksylan dietylu (ALD00110), 5-metoksy-1,2,3-triazyna (ALD00500) i 5-(metylotio)-1,2,3-triazyna (ALD00502).^3,6-8

Na szczególną uwagę zasługuje fakt, że Boger i współpracownicy ustalili, że reaktywność 1,2,3-triazyny jest modulowana przez podstawnik C5 bez utraty regioselektywności cykloaddycji, w której CO₂Me (ALD00106) była znacznie bardziej reaktywna niż H (ALD00112).⁶ Rzeczywiście, w całkowitej syntezie kwasu dihydrolizergowego i dihydrolizergolu, reakcja wariantu karbometoksylowego ( ALD00106) była bardziej reaktywna niż reakcja H (ALD00112).ALD00106) z dienami enaminowymi w temperaturze otoczenia nie została zaobserwowana syntetycznie z macierzystą 1,2,3-triazyną (ALD00112).³

Dodatkowo, grupy odciągające elektrony w pozycjach C4 i/lub C6 (ALD00104 i ALD00110) zwiększyły aktywność macierzystej 1,2,3-triazyny. Co ciekawe, zaobserwowano pewne przewidywalne trendy w regioselektywności przy różnych podstawnikach.⁷

Oferujemy również 1,2,3-triazyny z podstawnikami elektronodonorowymi, 5-metoksy-1,2,3-triazynę (ALD00500) i 5-(metylotio)-1,2,3-triazynę (ALD00502). Pochodna metylotio reagowała z amidynami, enaminami i ynaminami; z drugiej strony, analog metoksy reagował wyłącznie z amidynami.⁸

Zastosowania w biokoniugacji

Reakcja Dielsa-Aldera odwrotnego zapotrzebowania na elektrony 1,2,4,5-tetrazyny z dienami znalazła szerokie zastosowanie w biologii chemicznej jako narzędzie do biokoniugacji. Wykazano, że te nieodwracalne, niezawierające miedzi reakcje są szybkie, selektywne i ortogonalne do matryc biologicznych, w których jedynym produktem ubocznym jest dinitrogen. Na przykład, dienofil związany z biomolekułą będącą przedmiotem zainteresowania może być specyficznie sprzężony z 1,2,4,5-tetrazyną, która jest dołączona do znacznika, takiego jak znacznik fluorescencyjny lub znacznik powinowactwa, dla szeregu celów eksperymentalnych. Oferujemy również 1,2,4,5-tetrazyny i dienopirole odpowiednie do przygotowania takich sond chemicznych lub strategii biokoniugacji.^12-13

Powiązane definicje

Tetrazyna to klasa sześciopierścieniowych związków heteroaromatycznych z czterema atomami azotu w podgrupie azynowej. Jej wzór cząsteczkowy to C₂H₂N₄. Klasa ta jest powszechna w zastosowaniach chemii kliknięć, zwłaszcza w obrazowaniu i diagnostyce, ze względu na jej większą reaktywność na nukleofile i dienofile (w porównaniu do triazyn).

Triazyna to także klasa sześciopierścieniowych związków organicznych z trzema atomami azotu. Jej wzór chemiczny to C₃H₃N₃.

Referencje

1. Soenen DR, Zimpleman JM, Boger DL. 2003. Synthesis and Inverse Electron Demand Diels?Alder Reactions of 3,6-Bis(3,4-dimethoxybenzoyl)-1,2,4,5-tetrazine. J. Org. Chem.. 68(9):3593-3598. https://doi.org/10.1021/jo020713v

2. Oakdale JS, Boger DL. 2010. Total Synthesis of Lycogarubin C and Lycogalic Acid. Org. Lett.. 12(5):1132-1134. https://doi.org/10.1021/ol100146b

3. Lee K, Poudel YB, Glinkerman CM, Boger DL. 2015. Total synthesis of dihydrolysergic acid and dihydrolysergol: development of a divergent synthetic strategy applicable to rapid assembly of D-ring analogs. Tetrahedron. 71(35):5897-5905. https://doi.org/10.1016/j.tet.2015.05.093

4. Hamasaki A, Ducray R, Boger DL. 2006. Two Novel 1,2,4,5-Tetrazines that Participate in Inverse Electron Demand Diels?Alder Reactions with an Unexpected Regioselectivity. J. Org. Chem.. 71(1):185-193. https://doi.org/10.1021/jo051832o

5. Boger DL, Sakya SM. 1988. Inverse electron demand Diels-Alder reactions of 3,6-bis(methylthio)-1,2,4,5-tetrazine. 1,2-Diazine introduction and direct implementation of a divergent 1,2,4,5-tetrazine .fwdarw. 1,2-diazine .fwdarw. benzene (indoline/indole) Diels-Alder strategy. J. Org. Chem.. 53(7):1415-1423. https://doi.org/10.1021/jo00242a014

6. Anderson ED, Boger DL. 2011. Inverse Electron Demand Diels?Alder Reactions of 1,2,3-Triazines: Pronounced Substituent Effects on Reactivity and Cycloaddition Scope. J. Am. Chem. Soc.. 133(31):12285-12292. https://doi.org/10.1021/ja204856a

7. Anderson ED, Duerfeldt AS, Zhu K, Glinkerman CM, Boger DL. 2014. Cycloadditions of Noncomplementary Substituted 1,2,3-Triazines. Org. Lett.. 16(19):5084-5087. https://doi.org/10.1021/ol502436n

8. Glinkerman CM, Boger DL. 2015. Cycloadditions of 1,2,3-Triazines Bearing C5-Electron Donating Substituents: Robust Pyrimidine Synthesis. Org. Lett.. 17(16):4002-4005. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.5b01870

9. Boger DL, Honda T, Dang Q. 1994. Total Synthesis of Bleomycin A2 and Related Agents. 2. Synthesis of (-)-Pyrimidoblamic Acid, epi-(+)-Pyrimidoblamic Acid, (+)-Desacetamidopyrimidoblamic Acid, and (-)-Descarboxamidopyrimidoblamic Acid. J. Am. Chem. Soc.. 116(13):5619-5630. https://doi.org/10.1021/ja00092a012

10. Duerfeldt AS, Boger DL. 2014. Total Syntheses of (?)-Pyrimidoblamic Acid and P-3A. J. Am. Chem. Soc.. 136(5):2119-2125. https://doi.org/10.1021/ja412298c

11. Boger DL, Schumacher J, Mullican MD, Patel M, Panek JS. 1982. Thermal cycloaddition of 1,3,5-triazine with enamines: regiospecific pyrimidine annulation. J. Org. Chem.. 47(13):2673-2675. https://doi.org/10.1021/jo00134a034

12. Blackman ML, Royzen M, Fox JM. 2008. Tetrazine Ligation: Fast Bioconjugation Based on Inverse-Electron-Demand Diels?Alder Reactivity. J. Am. Chem. Soc.. 130(41):13518-13519. https://doi.org/10.1021/ja8053805

13. Devaraj NK, Weissleder R, Hilderbrand SA. 2008. Tetrazine-Based Cycloadditions: Application to Pretargeted Live Cell Imaging. Bioconjugate Chem.. 19(12):2297-2299. https://doi.org/10.1021/bc8004446