Prekatalizatory Buchwald G3 i G4

Najnowsze, odporne na powietrze, wilgoć i stabilne termicznie kompleksy sprzęgania krzyżowego

Wprowadzenie do rozwoju prekatalizatorów Buchwald

W ciągu ostatniej dekady grupa Buchwalda opracowała serię wysoce aktywnych i wszechstronnych prekatalizatorów palladowych z odpowiedniej rodziny ligandów dwuarylofosfinowych. Związki te są powszechnie określane jako prekatalizatory i ligandy Buchwalda i stały się cennym zestawem narzędzi do stosowania w reakcjach sprzęgania krzyżowego do tworzenia wiązań C-C, C-N, C-O, C-F, C-CF₃ i C-S.^1,2,3,4 Ligandy są bogate w elektrony i wysoce przestrajalne, aby zapewnić układy katalityczne o zróżnicowanym zakresie, wysokiej stabilności i reaktywności.

Prekatalizatory Buchwalda obecnej generacji są stabilne w powietrzu, wilgoci i termicznie oraz wykazują dobrą rozpuszczalność w popularnych rozpuszczalnikach organicznych. Zastosowanie tych prekatalizatorów w reakcjach sprzęgania krzyżowego zazwyczaj pozwala badaczowi na użycie mniejszego obciążenia katalizatora i skutkuje krótszymi czasami reakcji. Dodatkowo, ich zastosowanie zapewnia wydajne i szybkie wytwarzanie aktywnych form katalitycznych, zazwyczaj bez środków redukujących, i pozwala dokładnie kontrolować stosunek ligandu do palladu. Unikalne cechy prekatalizatorów doprowadziły do odkrycia nowych metod, które w przeciwnym razie nie byłyby możliwe przy użyciu tradycyjnych źródeł Pd.^1,2

Rysunek 1. Cztery generacje prekatalizatorów Buchwalda z ciągłymi ulepszeniami w zakresie łatwości ich aktywacji.

Prekatalizatory Buchwalda pierwszej generacji (G1) pozwoliły na łatwiejsze generowanie aktywnego Pd(0), wymagając jedynie deprotonacji zasadą. Otrzymany katalizator jest bardzo aktywny, nawet w temperaturach do -40 °C. Druga generacja (G2) zastąpiła szkielet oparty na fenetyloaminie kompleksu (G1) ligandem opartym na bifenylu. To ulepszenie pozwoliło badaczowi na stworzenie aktywnego gatunku Pd w temperaturze pokojowej ze słabymi zasadami fosforanowymi lub węglanowymi. Katalizatory te okazały się niezwykle skuteczne w osiąganiu różnych sprzężeń Suzuki-Miyaura wśród innych reakcji sprzęgania krzyżowego. Jednak katalizatory wcześniejszej generacji cierpiały z powodu znacznych ograniczeń zarówno w ich syntezie, jak i w zakresie ich zastosowań. Zastąpienie chlorku w prekatalizatorach bardziej wycofującym elektrony, niekoordynującym metanosulfonianem doprowadziło do powstania prekatalizatorów trzeciej generacji (G3), które są najbardziej wszechstronne i są w stanie pomieścić bardzo nieporęczne ligandy, takie jak rodzina BrettPhos (718742). Co więcej, katalizatory te wykazują niezwykle długą żywotność w roztworze.

Rysunek 2. Prekatalizator Buchwald G3

Podczas aktywacji, deprotekcja prekatalizatora G3 daje kompleks Pd-amido, który następnie redukcyjnie eliminuje, dając aktywny LPd(0), sól metanosulfonianową i karbazol. W niektórych rzadkich przypadkach karbazol może hamować katalizę, zużywając cenne surowce reakcyjne, a także komplikując obróbkę/oczyszczanie. Dodatkowo, śladowe ilości resztkowych pierwszorzędowych aminobifenyli mogą stanowić potencjalne zagrożenie dla zdrowia w zastosowaniach farmaceutycznych. Aby obejść te problemy, grupa Buchwald zmodyfikowała katalizator G3 poprzez metylowanie grupy aminowej szkieletu bifenylu. Te prekatalizatory czwartej generacji (G4) wykazują wyższą rozpuszczalność w reakcjach sprzęgania krzyżowego, zachowując jednocześnie doskonałą aktywność katalityczną.

Rysunek 3. Prekatalizator Buchwald G4

Zalety prekatalizatorów Buchwalda G3 i G4 w porównaniu do wcześniejszych generacji

• Ilościowe generowanie aktywnego katalizatora Pd(0)
• Dostosowuje się do szerszego zakresu ligandów
• Katalizatory G3 są kompatybilne z rodziną BrettPhos i wyjątkowo nieporęcznymi t fosfinami Bu
• Zwiększona stabilność w roztworze, w porównaniu do prekatalizatorów G1 i G2
• Prekatalizatory G4 generują mniej inwazyjny produkt uboczny N-metylokarbazolu

.Reprezentatywne zastosowania sprzęgania i zakres reakcji

Prekatalizatory G3 i G4 są skuteczne w sprzęganiu Suzuki-Miyaura niestabilnych kwasów boronowych, które są powszechnie podatne na protodeboronację. Sukces tego procesu sprzęgania zależy od bardzo szybkiej aktywacji prekatalizatora w połączeniu z wysokim poziomem aktywności katalitycznej. Prekatalizator XPhos Pd G3 (763381) łączy niestabilne kwasy boronowe z bogatymi w elektrony, sterycznie utrudnionymi i heteroarylowymi chlorkami w łagodnych warunkach (rt do 40 °C) z krótkim czasem reakcji (30 minut) i z wysoką wydajnością. Podobnie, prekatalizator XPhos Pd G4 (804274) z powodzeniem dostarcza biaryle z bardzo wysokimi wydajnościami.

Schemat 1. Prekatalizator XPhos Pd G3 i G4 w reakcji sprzęgania Suzuki-Miyaura

Wysokoaktywny prekatalizator XantPhos Pd G4 (900329) nadaje się do niskotemperaturowych aminokarbonylacji bromków (hetero)arylowych w celu syntezy trudnych produktów z bardzo dobrą wydajnością przy niewielkim nadmiarze CO.

Schemat 2. Aminokarbonylacje bromków (hetero)arylowych przy użyciu XantPhos Pd G4.

EPhos Pd G4 (901220) jest prekatalizatorem z wyboru do katalizowanego palladem krzyżowego sprzęgania C-N między pierwszorzędowymi aminami i halogenkami arylowymi w syntezie funkcjonalizowanych 4-aryloaminotiazoli i 2-aryloaminooksazoli.

Schemat 3. Katalizowane przez EPhos Pd G4 krzyżowe sprzęganie 2-aminooksazoli z halogenkami arylowymi.

VPhos Pd G4 (901218) wraz z układem kwas oktanowy/oktanian sodu umożliwia szybką syntezę szerokiego spektrum alkilowanych rusztowań z odczynników alkilocynkowych. Jest on powszechnie stosowany do katalizowania reakcji sprzęgania krzyżowego Lipshutz-Negishi halogenków alkilowych z elektrofilami arylowymi.

Schemat 4. Katalizowane przez VPhos Pd G4 krzyżowe sprzęganie halogenków alkilowych z elektrofilami arylowymi.

(t-Bu)PhCPhos Pd G3 (900534) jest hybrydowym (alkilo)arylowym prekatalizatorem.) jest hybrydowym (alkilo)arylowym ligowanym prekatalizatorem, zwykle preferowanym do arylowania wysoce utrudnionych α,α,α-trisubstytuowanych amin pierwszorzędowych z różnymi (hetero)arylowymi chlorkami i bromkami.

Schemat 5. Katalizowana przez (tBu)PhCPhos Pd G3 arylacja amin pierwszorzędowych z przeszkodami

Prekatalizator RockPhos Pd G3 (773905) wykazał użyteczność w tworzeniu wiązań C-O, łącząc pierwszorzędowe alkohole alifatyczne z halogenkami arylowymi z dobrą lub doskonałą wydajnością.

Schemat 6. RockPhos Pd G3 katalizuje krzyżowe sprzęganie C-O halogenków arylowych z alkoholami pierwszorzędowymi.

Dodatkowo, rodzina prekatalizatorów BrettPhos (G3 : 761605; G4 : 804355) wykazały doskonałe właściwości w N-arylacji amin pierwszo- i drugorzędowych. W przypadku arylacji 4-haloanizoli, obciążenie katalizatora można zmniejszyć do 0,01 mol % przy zachowaniu doskonałej wydajności.

Schemat 7. BrettPhos Pd G3 i G4 katalizowały arylację pierwszo- i drugorzędowych amin.

Jeszcze bardziej masywny t prekatalizator BuBrettPhos Pd G3 (745979) jest bardzo wydajny w arylacji pierwszorzędowych amidów i tolerancyjny na pewną różnorodność funkcjonalną. Katalizator łatwo aryluje amid, ale jest odporny na konkurencyjne arylowanie indolu i niezabezpieczonej grupy alkoholowej w badanych substratach. Dodatkowo, ten wszechstronny prekatalizator palladowy jest doskonałym wyborem do krzyżowego sprzęgania C-O halogenków arylowych z szerokim spektrum alkoholi pierwszorzędowych, metanolu i etanolu.Co ciekawe, pozwala on również na krzyżowe sprzęganie wodorotlenków potasu i cezu z halogenkami (hetero)arylowymi, dając hydroksylowane heteroareny z dobrymi lub doskonałymi wydajnościami.

Schemat 8.a. Arylacja amidów katalizowana tBuBrettPhos Pd G3

Schemat 8.b. Aminokarbonylacja bromków (hetero)arylowych katalizowana tBuBrettPhos Pd G3

Schemat 8.c. Hydroksylacja halogenków arylowych i heteroarylowych katalizowana tBuBrettPhos Pd G3

Schemat 8.d. Katalizowane przez tBuBrettPhos Pd G3 krzyżowe sprzęganie C-O alkoholi pierwszorzędowych.

AdBrettPhos Pd G3 (776106) z nieporęczną grupą adamantanową jest wysoce wydajnym prekatalizatorem do selektywnego aminowania szerokiej gamy pięcioczłonowych halogenków heteroarylowych w celu syntezy różnych aminopodstawionych pirazoli, benzotiazoli, indazoli i imidazoli.

Schemat 9. AdBrettPhos Pd G3 katalizował arylację amoniaku pięcioczłonowymi halogenkami heteroarylowymi.

Referencje

1. Ruiz-Castillo P, Buchwald SL. 2016. Applications of Palladium-Catalyzed C?N Cross-Coupling Reactions. Chem. Rev.. 116(19):12564-12649. https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.6b00512

2. Bruno NC, Tudge MT, Buchwald SL. Design and preparation of new palladium precatalysts for C?C and C?N cross-coupling reactions. Chem. Sci.. 4(3):916-920. https://doi.org/10.1039/c2sc20903a

3. Yang Y, Oldenhuis NJ, Buchwald SL. 2013. Mild and General Conditions for Negishi Cross-Coupling Enabled by the Use of Palladacycle Precatalysts. Angew. Chem.. 125(2):643-647. https://doi.org/10.1002/ange.201207750

4. Ingoglia BT, Buchwald SL. 2017. Oxidative Addition Complexes as Precatalysts for Cross-Coupling Reactions Requiring Extremely Bulky Biarylphosphine Ligands. Org. Lett.. 19(11):2853-2856. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.7b01082

5. Bruno NC, Niljianskul N, Buchwald SL. 2014. N-Substituted 2-Aminobiphenylpalladium Methanesulfonate Precatalysts and Their Use in C?C and C?N Cross-Couplings. J. Org. Chem.. 79(9):4161-4166. https://doi.org/10.1021/jo500355k

6. Reizman BJ, Wang Y, Buchwald SL, Jensen KF. Suzuki?Miyaura cross-coupling optimization enabled by automated feedback. React. Chem. Eng.. 1(6):658-666. https://doi.org/10.1039/c6re00153j

7. Friis SD, Skrydstrup T, Buchwald SL. 2014. Mild Pd-Catalyzed Aminocarbonylation of (Hetero)Aryl Bromides with a Palladacycle Precatalyst. Org. Lett.. 16(16):4296-4299. https://doi.org/10.1021/ol502014b

8. Olsen EPK, Arrechea PL, Buchwald SL. 2017. Mechanistic Insight Leads to a Ligand Which Facilitates the Palladium-Catalyzed Formation of 2-(Hetero)Arylaminooxazoles and 4-(Hetero)Arylaminothiazoles. Angew. Chem.. 129(35):10705-10708. https://doi.org/10.1002/ange.201705525

9. Bhonde VR, O'Neill BT, Buchwald SL. 2016. An Improved System for the Aqueous Lipshutz-Negishi Cross-Coupling of Alkyl Halides with Aryl Electrophiles. Angew. Chem.. 128(5):1881-1885. https://doi.org/10.1002/ange.201509341

10. Ruiz-Castillo P, Blackmond DG, Buchwald SL. 2015. Rational Ligand Design for the Arylation of Hindered Primary Amines Guided by Reaction Progress Kinetic Analysis. J. Am. Chem. Soc.. 137(8):3085-3092. https://doi.org/10.1021/ja512903g

11. Bruno NC, Buchwald SL. 2013. Synthesis and Application of Palladium Precatalysts that Accommodate Extremely Bulky Di-tert-butylphosphino Biaryl Ligands. Org. Lett.. 15(11):2876-2879. https://doi.org/10.1021/ol401208t

12. Cheung CW, Buchwald SL. 2013. Mild and General Palladium-Catalyzed Synthesis of Methyl Aryl Ethers Enabled by the Use of a Palladacycle Precatalyst. Org. Lett.. 15(15):3998-4001. https://doi.org/10.1021/ol401796v

13. Cheung CW, Buchwald SL. 2014. Palladium-Catalyzed Hydroxylation of Aryl and Heteroaryl Halides Enabled by the Use of a Palladacycle Precatalyst. J. Org. Chem.. 79(11):5351-5358. https://doi.org/10.1021/jo500662s

14. Zhang H, Ruiz-Castillo P, Buchwald SL. 2018. Palladium-Catalyzed C?O Cross-Coupling of Primary Alcohols. Org. Lett.. 20(6):1580-1583. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.8b00325

15. Cheung CW, Surry DS, Buchwald SL. 2013. Mild and Highly Selective Palladium-Catalyzed Monoarylation of Ammonia Enabled by the Use of Bulky Biarylphosphine Ligands and Palladacycle Precatalysts. Org. Lett.. 15(14):3734-3737. https://doi.org/10.1021/ol401612c