Strategie formułowania substancji stałych

Rozwój i produkcja farmaceutyczna odchodzą od koncepcji "hitowych leków" w kierunku zaspokajania potrzeb bardzo określonych populacji pacjentów. Jednocześnie wydajność i ekonomika procesów są obecnie ważniejsze niż kiedykolwiek wcześniej. Pojawiają się nowe technologie, które oferują nowe możliwości i potencjał zakłócenia tradycyjnych koncepcji produkcji farmaceutycznej.

• Druk 3D jest atrakcyjną technologią, która umożliwia personalizację i produkcję na żądanie, elastyczność w uwalnianiu i końcowej postaci dawkowania, cyfryzację i zautomatyzowaną formulację.
• Charakterystyka API może mieć wpływ na wydajność procesu produkcyjnego i końcową formulację. Technologie platformy homogenizacji cząstek mogą być wykorzystywane do rozwiązywania problemu niestabilnych polimorfów i poprawy płynności API, ściśliwości i jednorodności cząstek, aby umożliwić niezawodne formułowanie i bardziej wydajne procesy tabletkowania.
• Chociaż tradycyjna produkcja wsadowa ma ugruntowaną pozycję w przemyśle farmaceutycznym, ma ona kilka wad, które skutkują ograniczoną wydajnością procesu. W czasach, w których szybkość i ekonomia procesu mają kluczowe znaczenie, produkcja ciągła może być bardziej wydajnym podejściem do produkcji dawek stałych.
• Nasze nowe narzędzie oparte na sztucznej inteligencji przesiewa szeroką przestrzeń chemiczną w celu przewidzenia optymalnych ko-formerów do współkrystalizacji API, promując w ten sposób szybsze opracowywanie leków.

Powłoki tabletek odgrywają ważną rolę w formulacji dawek stałych, ponieważ oferują liczne korzyści. Poprawiają wygląd, maskują nieprzyjemne kolory lub smaki, odróżniają się od innych produktów leczniczych, chronią rdzeń tabletki przed wilgocią, modyfikują zachowanie uwalniania i poprawiają połykalność. Opracowanie formuły powłoki i procesu zapewniającego optymalną wydajność wymaga znacznej wiedzy specjalistycznej. Wybór składników powłoki jest również krytycznym krokiem i należy wziąć pod uwagę właściwości specyficzne dla materiału, a także najnowsze zmiany regulacyjne.

• Powlekanie stałej postaci dawkowania jest wysoce skutecznym podejściem do ochrony API przed skutkami środowiskowymi i jednoczesnym poprawianiem jego wyglądu. Na przykład alkohol poliwinylowy jako polimer błonotwórczy zapewnia skuteczną barierę dla tlenu i wilgoci, umożliwiając dobrą stabilność formulacji leku.
• Dwutlenek tytanu (TiO₂) jest szeroko stosowany jako barwnik w powłokach tabletek, a jednolity biały wygląd w różnych partiach poprawia nie tylko estetykę, ale także zgodność z zaleceniami pacjentów. Obawy toksykologiczne dotyczące nanocząsteczkowego dwutlenku tytanu i jego zakaz stosowania w żywności i suplementach diety w Unii Europejskiej doprowadziły do zainteresowania odpowiednimi alternatywami do stosowania w produktach leczniczych. Opracowano wiarygodne alternatywy dla dwutlenku tytanu, aby umożliwić zwiększenie nieprzezroczystości powłok filmowych, pomagając złagodzić ryzyko regulacyjne w przyszłości.

Pomimo tego, że tabletki prasowane są jedną z najczęściej stosowanych doustnych stałych postaci dawkowania, ich formulacja może stanowić wyzwanie i można zastosować kilka metod produkcji. Formulatorzy korzystają z większej elastyczności przy wyborze najlepszej technologii podczas opracowywania formulacji dla ich specyficznych API i wymagań dotyczących ostatecznej formulacji. Poznaj popularne techniki produkcji tabletek bezpośredniego prasowania, granulacji na mokro i granulacji na sucho oraz ich zalety i wady.

• Korzystne właściwości fizykochemiczne Rozczynniki wypełniające z mannitolem o konstrukcji cząsteczkowej zapewniają szeroką elastyczność procesów produkcyjnych, nawet w przypadku bardziej wymagających stałych formulacji dawek, takich jak niskie i wysokie dawki oraz mikronizowane API.
• Wydajność tabletkowania w procesach granulacji na sucho jest silnie uzależniona od rodzaju użytej substancji pomocniczej. Szereg dostępnych na rynku opcji mannitolu nadaje się do granulacji na sucho, w tym suszone rozpyłowo, granulowane i krystaliczne gatunki mannitolu. Zapoznaj się z gamą typów mannitolu i studiami przypadków opisującymi ich różnice.
• Bezpośrednia kompresja jest procesem oszczędzającym czas, z mniejszą liczbą etapów w porównaniu do granulacji na mokro, a także dobrze nadaje się do wrażliwych API. Zastosowanie funkcjonalnych substancji pomocniczych pomaga przezwyciężyć potencjalne ograniczenia bezpośredniej kompresji związane z różnicami w wielkości cząstek i wysokimi/niskimi poziomami dawek, które w przeciwnym razie mogłyby spowodować niemieszanie i wpłynąć na jednorodność zawartości.

Poprawa rozpuszczalności jest kluczowym wyzwaniem w opracowywaniu formulacji farmaceutycznych, ponieważ coraz więcej substancji czynnych (API) w procesie rozwoju jest słabo rozpuszczalnych w wodzie. Dostępnych jest wiele metod zwiększania rozpuszczalności, które muszą być oceniane w zależności od API i konkretnych wymagań dotyczących formulacji, ponieważ nie ma jednego uniwersalnego rozwiązania dla słabo rozpuszczalnych w wodzie API. Strategie poprawy rozpuszczalności są zazwyczaj oparte na klasyfikacji API zgodnie z Biopharmaceutics Classification System (BCS) lub nowszym Developability Classification System (DCS), co skutkuje podejściem dostosowanym do indywidualnego API.

• Właściwości fizykochemiczne API w postaci stałej mogą być modyfikowane i ulepszane przy użyciu różnych Metody przetwarzania API, w tym tworzenie soli, ko-kryształów i nano-mielenie. Podejścia te mogą poprawić wiele właściwości API, w tym rozpuszczalność, przetwarzalność, stabilność fizyczną i chemiczną oraz bezpieczeństwo.
• Formuły doustne wymagają rozpuszczalności API dla wystarczającego wchłaniania w organizmie. Jeśli API nie jest odpowiednio rozpuszczony w przewodzie pokarmowym, nie może dostać się do krążenia ogólnoustrojowego, a zamierzony efekt fizjologiczny nie zostanie osiągnięty. Do poprawy rozpuszczalności poprzez formulację, w tym różne technologie dyspersji stałej.
  
  
  • W wytłaczanie na gorąco (HME), stała dyspersja API w polimerowym nośniku leku jest formowana poprzez mieszanie i topienie wewnątrz ogrzewanego bębna wytłaczarki.
    
  • Nośniki nieorganiczne, takie jak mezoporowata krzemionka mogą być stosowane do tworzenia stałej dyspersji poprzez adsorpcję API, zazwyczaj w jego lepiej rozpuszczalnym stanie amorficznym.
    
  • Suszenie natryskowe tworzy stałą dyspersję poprzez szybkie odparowanie rozpuszczalnika z roztworu API.
  • Wzmacniacze rozpuszczania mogą być stosowane w celu poprawy wydajności API o ograniczonej szybkości rozpuszczania.
  • Zastąpienie hydrofobowych substancji pomocniczych hydrofilowymi substancjami pomocniczymi jest kolejnym podejściem do poprawy rozpuszczalności i wydajności rozpuszczania preparatu.
  • Oprócz zastosowania jako przeciwjon w solach, meglumina może być również stosowana jako funkcjonalna substancja pomocnicza w celu zwiększenia rozpuszczalności API, poprawy stabilności API i dostosowania wartości pH.

Wiele czynników w składzie leku może mieć negatywny wpływ na stabilność API. Zmniejszona stabilność API może skutkować skróconym okresem trwałości, zmniejszoną skutecznością lub, w najgorszym przypadku, zaszkodzić pacjentowi. Istnieje kilka czynników, które należy wziąć pod uwagę podczas opracowywania formulacji lub radzenia sobie z niestabilnością: Czy API jest wrażliwy na czynniki środowiskowe, takie jak światło, ciepło lub wilgotność? Czy substancja czynna jest podatna na niestabilności wywołane przez typowe zanieczyszczenia substancji pomocniczych, takie jak nadtlenki lub cukry redukujące? Czy API jest niezgodny z wybranymi metodami formulacji?

• Zastosowanie odpowiednich substancji pomocniczych do rdzeni tabletek, kapsułek i saszetek może pomagają chronić API przed brązowieniem spowodowanym cukrami redukującymi i zanieczyszczeniami nadtlenkowymi, niestabilnościami wywołanymi ciepłem lub wilgocią podczas procesu granulacji oraz niestabilnościami promowanymi przez higroskopijne składniki formulacji.

Kontrolowane uwalnianie stałych preparatów doustnych zapewnia dostosowanie działania leku do potrzeb terapeutycznych. Korzyści płynące z przedłużonego uwalniania obejmują zmniejszoną częstotliwość dawkowania, większą wygodę pacjenta i zwiększoną zgodność. W wielu przypadkach wymagana jest długotrwała skuteczność API. Wybierając zaróbki do preparatów o przedłużonym uwalnianiu, producenci leków wymagają opcji, które zapewniają najwyższą niezawodność i spójność z kinetyką uwalniania, na którą nie mają wpływu warunki zewnętrzne, takie jak wartość pH.

• Systemy matrycowe są szeroko stosowane do kontrolowania uwalniania leku ze względu na ich prosty proces formułowania. W przeciwieństwie do warstw powlekających kontrolujących szybkość uwalniania, formulacja matrycowa generalnie ma mniejsze ryzyko zrzutu dawki i związanych z tym skutków ubocznych. Nowa rozczynnik o przedłużonym uwalnianiu na bazie alkoholu poliwinylowego (PVA) o zoptymalizowanym rozmiarze cząstek i właściwościach zapewnia spójne, przedłużone dostarczanie leku przez długi czas i dobrze nadaje się do procesów bezpośredniego prasowania ze względu na dobrą ściśliwość. W pełni syntetyczny charakter pozwala na ścisłą kontrolę właściwości i niezawodne działanie między partiami, wspierając podejście Quality by Design (QbD).

Tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej (ODT) oferują wygodę i szybkość. Tabletki te są przeznaczone do szybkiego rozpuszczania się w jamie ustnej przed połknięciem, bez konieczności użycia wody.

• Wybór zasobników dostosowanych do ODT ma kluczowe znaczenie dla zapewnienia możliwości produkcji wytrzymałych tabletek przy niskich siłach ściskających, a także szybkiego rozpadu i rozpuszczania.

Inhalacyjne dostarczanie leków jest atrakcyjną, nieinwazyjną drogą podawania, gdy pożądany jest szybki początek działania, minimalne skutki uboczne i doskonała biodostępność. Dokładne dozowanie preparatu suchego proszku do inhalacji (DPI) może być jednak trudne ze względu na wymaganą niewielką ilość dawki i drobny rozmiar cząstek.

• Kombinacja ze stałymi nośnikami zaróbek jest często konieczna w celu poprawy stabilności leku, kontroli dawki i zapobiegania spójności cząstek. Obecnie większość mieszanek proszkowych do preparatów DPI opiera się na monohydracie laktozy jako nośniku zaróbki, co może skutkować możliwą interakcją laktozy (będącej cukrem redukującym) z API, obawami o nietolerancję laktozy u pacjentów oraz stosowaniem zaróbki pochodzenia zwierzęcego. Rozczynniki na bazie mannitolu dla DPI mogą pomóc przezwyciężyć wady preparatów inhalacyjnych na bazie laktozy.