Jak przetwarzanie API może pomóc w poprawie rozpuszczalności API
Rozwój nowych aktywnych składników farmaceutycznych (API) jest długotrwały i kosztowny, dlatego ważne jest, aby unikać potencjalnego ryzyka, które może ograniczyć sukces produktu. Dzisiejsze podejście do badań przesiewowych o wysokiej przepustowości i odkrywania leków zorientowanych na cel często skutkuje trudnymi API, które są słabo rozpuszczalne w wodzie i nie mogą być komercjalizowane.
Rozpuszczalność i przepuszczalność to dwa ważne czynniki, które korelują z wydajnością in vitro i in vivo. System klasyfikacji biofarmaceutycznej (BCS) klasyfikuje API na podstawie tych cech do czterech grup (Rysunek 1):
- BCS Klasa I: Wysoka rozpuszczalność i wysoka przepuszczalność
- Klasa II BCS: Niska rozpuszczalność i wysoka przepuszczalność
- Klasa III BCS: Wysoka rozpuszczalność i niska przepuszczalność
- Klasa IV BCS: Niska rozpuszczalność i niska przepuszczalność
Rysunek 1.System klasyfikacji biofarmaceutycznej klasyfikuje API na podstawie rozpuszczalności i przepuszczalności. BCS Klasa I: Wysoka rozpuszczalność i wysoka przepuszczalność; BCS Klasa II: Niska rozpuszczalność i wysoka przepuszczalność; BCS Klasa III: Wysoka rozpuszczalność i niska przepuszczalność; BCS Klasa IV: Niska rozpuszczalność i niska przepuszczalność.
Przy szacowanym udziale 70-90% obecnie opracowywanych leków, które są słabo rozpuszczalne w wodzie (BCS klasy II i IV) (Rysunek 3), znalezienie odpowiednich rozwiązań, aby sprostać temu wyzwaniu, staje się coraz ważniejsze.
Obecna dystrybucja substancji leczniczych wprowadzonych do obrotu
Rysunek 2.Aktualny rozkład wprowadzonych do obrotu substancji leczniczych w różnych klasach BCS.
Rozkład substancji leczniczych w przygotowaniu
Rysunek 3.Substancje lecznicze w przygotowaniu sklasyfikowane w różnych klasach BCS.
Dlaczego rozpuszczalność API jest ważna?
Rozpuszczalność API jest niezbędna, aby końcowy lek odniósł sukces pod względem skuteczności terapeutycznej. W przypadku stałych i płynnych preparatów doustnych, dobra rozpuszczalność API jest warunkiem wstępnym wystarczającego wchłaniania API przez organizm. Jeśli API jest nierozpuszczalny, nie może przejść przez błonę żołądkowo-jelitową i dostać się do krążenia ogólnoustrojowego. W ten sposób zamierzony efekt fizjologiczny nie zostanie osiągnięty.
Formuły płynne zazwyczaj wymagają obecności API w postaci rozpuszczonej. Rozpuszczalność jest szczególnie ważna w przypadku roztworów pozajelitowych, które również muszą być wolne od cząstek.
Poprawa rozpuszczalności API dzięki przetwarzaniu API przed formulacją
Istnieją dwie drogi poprawy rozpuszczalności API (Tabela 1):
- Poprawa właściwości API na wczesnym etapie rozwoju (przetwarzanie API). Przetwarzanie API może poprawić wiele właściwości API, w tym rozpuszczalność, przetwarzalność, stabilność fizyczną i chemiczną oraz bezpieczeństwo.
- Optymalizacja formuły na późniejszym etapie rozwoju. Optymalizacja ta odbywa się za pomocą metod fizycznych.
Poprawa rozpuszczalności |
|---|
Chociaż możliwe jest pomyślne zadbanie o rozpuszczalność podczas formulacji, wczesne zajęcie się rozpuszczalnością eliminuje niespodzianki. Nie ma gwarancji, że dostosowanie formulacji poprawi rozpuszczalność do poziomu niezbędnego dla pożądanej drogi podania i efektu terapeutycznego.
Metody przetwarzania API
Istnieją różne formy stałe API, które mogą być modyfikowane przy użyciu różnych metod przetwarzania API (Rysunek 4).
Rysunek 4.Przegląd stałych form API, które dają wskazówkę dla potencjalnych metod przetwarzania API.
Jednoskładnikowe stałe postacie leku składają się wyłącznie z cząsteczek API i mogą występować w postaci amorficznej lub krystalicznej, potencjalnie z różnymi formami polimorficznymi (różne formy krystaliczne tej samej substancji, często o różnych właściwościach fizykochemicznych). Wieloskładnikowe stałe postacie leków składają się z kilku składników, z których co najmniej jeden jest API, a inne nieaktywnymi składnikami farmaceutycznymi. Podobnie jak jednoskładnikowe stałe postacie leków, wieloskładnikowe stałe postacie leków mogą występować w postaci amorficznej lub krystalicznej z potencjalnymi polimorfami. Dodatkowe odmiany krystalicznych wieloskładnikowych stałych postaci leków obejmują różne hydraty/rozpuszczalniki, sole i kokryształy - w zależności od tego, czy drugim składnikiem struktury krystalicznej jest woda, rozpuszczalnik, przeciwjon lub cząsteczki koformera związane wiązaniami niejonowymi i w stosunku stechiometrycznym. Wszystkie z nich mogą wykazywać różne, pożądane lub niepożądane, właściwości fizykochemiczne. Techniki przesiewowe i metody przetwarzania API otwierają szereg możliwości modyfikowania stałej postaci API i dostosowywania jej właściwości fizykochemicznych zgodnie z wymaganiami. Nano-mielenie może być szeroko stosowane w formach stałych API w celu zmniejszenia wielkości cząstek i poprawy szybkości rozpuszczania.
Formacja soli
Tworzenie soli jest bardzo skuteczną metodą zwiększania rozpuszczalności i wydajności rozpuszczania zjonizowanych związków. Zjonizowane API są zazwyczaj lepiej rozpuszczalne niż niezjonizowane API. Znalezienie najlepszej kombinacji API i licznika do tworzenia soli ma kluczowe znaczenie, dlatego identyfikacja powinna nastąpić jak najwcześniej w procesie opracowywania leku. W przeszłości dominowały sole chlorowodorowe (dla zasadowych API) i sole sodowe (dla kwaśnych API), ale w ciągu ostatnich 30 lat coraz częściej stosowano inne przeciwjonów. Oczekuje się, że trend ten będzie się utrzymywał. Szczególnie w przypadku słabo rozpuszczalnych substancji czynnych bardzo istotne są małe hydrofilowe przeciwjonów, takie jak cytryniany i octany. Podczas gdy słaba rozpuszczalność jest głównym powodem tworzenia soli API, proces ten może mieć pozytywny wpływ na inne parametry, takie jak stabilność, toksyczność i przetwarzalność.
Kokryształy
Kryształy mogą być alternatywą dla tworzenia soli, jeśli API jest niejonizowalne. W tym przypadku struktura krystaliczna jest budowana przez API i koformer, w oparciu o wiązania niekowalencyjne, takie jak siły van der Waalsa, wiązania wodorowe i inne. Podobnie jak sole, kokryształy mają inne właściwości niż oryginalne API, w tym lepszą rozpuszczalność leku, szybkość rozpuszczania, biodostępność, stabilność fizyczną i chemiczną, a także przetwarzalność. Ponieważ ko-former pozostaje w ostatecznej strukturze krystalicznej leku, kluczowe jest znalezienie odpowiedniego ko-formera o wystarczającej jakości.
Badanie przesiewowe polimorfów
Polimorfizm API opisuje fakt, że dany związek może występować w różnych formach krystalicznych2. Każdy polimorf ma odmienne właściwości fizykochemiczne, wpływając tym samym na rozpuszczalność, aktywność i bezpieczeństwo substancji leczniczej. Za pomocą różnych technik krystalizacji i parametrów (np. temperatury i rozpuszczalników) można uzyskać różne formy polimorficzne.
Przesiewanie polimorfów i uzyskiwanie informacji o możliwych polimorfach jest wymagane do celów regulacyjnych. Badanie polimorficzne na wczesnym etapie opracowywania leku jest ważne, aby zidentyfikować najbardziej odpowiedni polimorf i uniknąć opóźnień (jeśli późno okaże się, że potrzebny jest inny polimorf). Badanie polimorficzne jest również istotne dla soli API, ponieważ one również wykazują polimorfizm.
Nano-frezowanie
W ostatnich latach nanomielenie zyskało na znaczeniu jako technika poprawy szybkości rozpuszczania słabo rozpuszczalnych w wodzie API. Aby utrzymać mały rozmiar cząstek powstałych nanokryształów i zapobiec tworzeniu się agregatów, potrzebne są stabilizatory. Do stabilizacji przyczyniają się dwa mechanizmy: stabilizacja steryczna, którą można osiągnąć poprzez dodanie niejonowych polimerów i niejonowych środków powierzchniowo czynnych oraz stabilizacja elektrostatyczna, którą można osiągnąć poprzez dodanie jonowych środków powierzchniowo czynnych. W zależności od danego API, kombinacje powyższych mogą być opcją zwiększającą długoterminową stabilność.
Wybierając surowce do przetwarzania API, należy wziąć pod uwagę również jakość materiału, wielkość zakupu i dostawy, czy będzie można kupować małe ilości podczas opracowywania i duże ilości podczas produkcji. Nasze szerokie portfolio obsługuje różne techniki przetwarzania API i etapy opracowywania receptur oraz obejmuje kompleksową dokumentację w ramach Programu Emprove®.
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat poprawy rozpuszczalności API poprzez tworzenie soli i kokryształów
- Pobierz białą księgę "Poprawa rozpuszczalności API poprzez tworzenie soli i kokryształów"
- Obejrzyj webinarium na żądanie "Jak poprawić rozpuszczalność API poprzez tworzenie soli i kokryształów"
Referencje
Zaloguj się lub utwórz konto, aby kontynuować.
Nie masz konta użytkownika?