Stabilność aktywnego składnika farmaceutycznego (API) w postaci stałej dawki

Wpływ niestabilności API

Niedostateczna stabilność API w procesie opracowywania leków w postaci stałej może prowadzić do poważnych konsekwencji, w tym:

• Zmniejszenie dawki API lub generowanie toksycznych produktów degradacji wpływających na skuteczność i bezpieczeństwo pacjenta
• Brak akceptacji leku przez organy regulacyjne
• Skrócenie okresu przydatności do spożycia
• Niedostateczna stabilność API może prowadzić do poważnych konsekwencji, w tym./li>
• Zwiększenie złożoności i kosztów wymagań dotyczących przechowywania leków

Czytaj więcej o

• Przyczyny niestabilności API
• Zaczynniki pomocnicze mogą negatywnie wpływać na stabilność API
• Case Studies
• Conclusion
• Produkty powiązane

Przyczyny niestabilności API

Poniżej wymieniono kilka czynników, które mogą prowadzić do niestabilności API. Skutki różnią się w zależności od API i zależą od ich charakteru chemicznego i innych cech.

• Ekspozycja na ciepło i/lub zmiany temperatury
• Ekspozycja na wilgoć
• Oksydacja
• Wysokie lub niskie pH lub zmiany pH
• Zanieczyszczenie biologiczne
• Narażenie na światło
• Interakcje z innymi składnikami formulacji

Zaczynniki pomocnicze mogą negatywnie wpływać na stabilność API

Ponieważ substancje pomocnicze mogą zarówno zapobiegać niestabilności API, jak i ją wywoływać, wybór odpowiedniej substancji pomocniczej ma zasadnicze znaczenie. Przykłady tego, w jaki sposób substancje pomocnicze mogą wywoływać niestabilność API, obejmują bezpośrednią interakcję/reaktywność z innymi substancjami pomocniczymi, higroskopijność substancji pomocniczej i zanieczyszczenia w substancji pomocniczej. Czynniki związane z procesem, takie jak metody kompresji i tabletkowania granulatu, mogą również powodować niestabilność API. Wreszcie, czynniki środowiskowe, takie jak utlenianie, mogą prowadzić do niestabilności API. 

Kwestie te i sposób ich rozwiązania poprzez wybór odpowiedniej substancji pomocniczej opisano poniżej.

Bezpośrednia interakcja/reaktywność

Substancja pomocnicza może okazać się niekompatybilna z formulacją i/lub API. Mogą one wchodzić w interakcje i/lub reagować ze sobą lub z API w niepożądany sposób. Na przykład laktoza jest powszechnie stosowana w preparatach stałych, a mimo to może wchodzić w interakcje z API, głównie z grupami aminowymi poprzez reakcję Maillarda. Podobnie, stearynian magnezu jest często stosowany jako środek smarny, ale jest niekompatybilny z kwaśnymi API, takimi jak kwas acetylosalicylowy i większość API alkaloidowych. Rozwiązaniem tego problemu jest unikanie kombinacji substancji pomocniczych i API, które są w oczywisty sposób niezgodne pod względem chemicznym.

Higroskopijność substancji pomocniczej

Zawartość wody w powszechnie stosowanych wypełniaczach w preparatach stałych może się znacznie różnić. Na przykład, zawartość wody wynosząca nawet 15% jest nadal zgodna ze specyfikacjami dla skrobi, podczas gdy tylko 0,3% ma zastosowanie do mannitolu. Zakresy te wynikają z faktu, że stosowane są różne metody pomiarowe i określane są różne parametry, takie jak zawartość wilgoci lub utrata podczas suszenia.

Formulatorzy mogą wahać się przed użyciem substancji pomocniczej ze względu na jej higroskopijność, nawet jeśli może to mieć znaczenie tylko w określonych warunkach, a nie we wszystkich przypadkach. Na przykład sorbitol jest ogólnie uważany za wysoce higroskopijny, ale jest higroskopijny tylko w środowisku o wilgotności względnej 65% lub wyższej. Takie warunki środowiskowe można kontrolować podczas procesu produkcyjnego, a rodzaj i materiał opakowania pomaga zapobiegać wszelkim skutkom, które mogą wystąpić podczas przechowywania końcowej formulacji.

Rysunek 1 porównuje absorpcję wody powszechnie stosowanych wypełniaczy w preparatach stałych, takich jak mannitol, celuloza mikrokrystaliczna (MCC) i sorbitol.

Rysunek 1. Wyniki dynamicznej sorpcji pary (DVS) suszonego rozpyłowo beta-polimorficznego mannitolu, MCC oraz suszonego rozpyłowo i krystalizowanego sorbitolu.

Zanieczyszczenia

W substancjach pomocniczych można znaleźć szereg zanieczyszczeń, a formulatorzy powinni zachować ostrożność przy wyborze ich źródła. Substancje pomocnicze mogą na przykład zawierać wodę, cukry redukujące, takie jak glukoza, aldehydy, wolne rodniki i nadtlenki, z których wszystkie mogą sprzyjać niestabilności API.

Dlatego kluczowe znaczenie ma wybór substancji pomocniczej o wystarczająco niskim określonym poziomie i potwierdzonej niskiej zmienności z partii na partię.
Rysunek 2 pokazuje minimalną zmienność poziomu cukru redukującego między partiami w Parteck^® M excipient, mannitolu produkowanym z poziomem cukru redukującego poniżej limitów farmakopealnych.

Rysunek 2. Zmienność poziomów cukrów redukujących w poszczególnych partiach mannitolu Parteck^® M, wykazująca poziom cukrów redukujących znacznie poniżej poziomów farmakopealnych i określonych w specyfikacji.

Oxidation

Ryzyku utleniania API można zapobiec stosując różne powłoki lub rodzaje opakowań i materiałów, ponieważ pomagają one chronić je przed warunkami środowiskowymi i narażeniem na działanie substancji takich jak tlen. Podczas gdy substancje pomocnicze zazwyczaj nie reagują bezpośrednio z API, ich zanieczyszczenia mogą wchodzić w reakcje. Substancje pomocnicze mogą zawierać nadtlenki, które mogą wpływać na utlenianie. Na przykład powidon i krospowidon są często zawarte w systemach zaróbek dla tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej (ODT) i są źródłem nadtlenków.

Rysunek 3 pokazuje, że poziomy nadtlenków w układach zaróbek ODT C-F, które zawierają powidon i krospowidon, są do 46 razy wyższe niż w układach zaróbek ODT bez powidonu i krospowidonu (A, B i G).

Ogólnie rzecz biorąc, poziomy nadtlenków muszą być niskie dla wszystkich zaróbek; w szczególności należy całkowicie unikać powidonu i krospowidonu, ponieważ wiadomo, że te zaróbki na bazie poliwinylopirolidonu (PVP) zawierają resztkowe zanieczyszczenia nadtlenkami, a poziomy mogą się różnić w zależności od dostawcy.

W konsekwencji, w przypadku podatnych na utlenianie substancji czynnych (API) należy zwrócić szczególną uwagę na wybór substancji pomocniczych o niskim poziomie nadtlenków, takich jak
Parteck^® ODT mannitol-based ODT excipient system. Biorąc pod uwagę ryzyko, należy unikać stosowania powidonu i krospowidonu.

Rysunek 3. Poziomy nadtlenków w dostępnych na rynku gotowych do użycia systemach zaróbek ODT.

Skład gotowych do użycia systemów zaróbek ODT:

1. Mannitol, kroskarmeloza sodowa
2. Laktoza, skrobia
3. Mannitol, krospowidon, powidon, polioctan winylu
4. Mannitol, ksylitol, celuloza mikrokrystaliczna (MCC), krospowidon, diwodorofosforan wapnia dwuwodny
5. Mannitol, ksylitol, MCC, krospowidon, krzemian Mg Al
6. Mannitol, fruktoza, MCC, dwutlenek krzemu, krospowidon
7. Mannitol, skrobia

Kompresja

Siła kompresji stosowana podczas formowania dawek stałych może wpływać na stabilność API na trzy sposoby:

• Ciśnienie wywierane w procesie tabletkowania może powodować miejscowe temperatury przekraczające 160°C wewnątrz tabletki i prowadzić do topnienia substancji pomocniczej. Produkty degradacji mogą być obserwowane po sprasowaniu wrażliwych na temperaturę API, które były stabilne w mieszaninie proszków.
• Niektóre formy polimorficzne API, które są na przykład przeznaczone do osiągnięcia lepszej biodostępności, mogą być wrażliwe na temperaturę. Wzrost temperatury podczas procesu tabletkowania może spowodować częściową zmianę formy polimorficznej API i zmienić ostateczną wydajność formulacji.
• Siła ścinająca, która jest stosowana w procesie tabletkowania, może rozerwać duże cząsteczki lub powłokę cząstek API. Powlekane cząsteczki API mogły zostać opracowane w celu zamaskowania gorzkiego smaku, modyfikacji kinetyki uwalniania lub poprawy stabilności API. Zastosowanie siły ścinającej skutkuje rozpadem cząstek, naruszając cel powłoki.

Rysunek 4B przedstawia zaprojektowaną cząsteczkowo powłokę .Parteck^® M ma większą powierzchnię niż konwencjonalny bezpośrednio ściśliwy mannitol (Rysunek 4A). Mannitol Parteck^® M ma dobrą ściśliwość, co sprawia, że dobrze nadaje się do bezpośredniego prasowania, a szczególnie dobrze nadaje się do formulacji o wysokiej dawce, ponieważ może kompensować słabą ściśliwość / płynność API. W przypadku formulacji o niskiej dawce, adsorpcja na dużej powierzchni substancji pomocniczej zmniejsza ryzyko wymieszania podczas procesu i zapewnia dobrą jednorodność zawartości.

Rysunek 4. Obrazy SEM porównujące strukturę cząstek konwencjonalnego bezpośrednio ściśliwego mannitolu (A) i cząstek mannitolu Parteck^® M (B).

Rysunek 5 porównuje ściśliwość różnych bezpośrednio ściśliwych wypełniaczy. Dwie górne krzywe przedstawiają sorbitol; wyższa krzywa to suszona rozpyłowo forma Parteck^® SI sorbitol, a niższa krzywa to forma skrystalizowana. Różnicę w wydajności między tymi dwiema formami można wyjaśnić większą powierzchnią sorbitolu w postaci suszonej rozpyłowo. Większa powierzchnia prowadzi do większej ściśliwości i zwiększonej twardości tabletki.

Należy również zauważyć, że sorbitol jest znacznie bardziej ściśliwy niż laktoza, fosforany i inne alternatywy. Przy temperaturze topnienia 95 °C, sorbitol topi się do pewnego stopnia podczas procesu tabletkowania. Gdy podwyższona temperatura rozproszy się, rekrystalizacja lekko stopionych cząstek tworzy znacznie silniejsze wiązanie w porównaniu na przykład z mechanicznym wiązaniem cząstek w MCC. Ten proces wiązania prowadzi do dobrej ściśliwości sorbitolu.

Rysunek 5. Porównanie twardości tabletek wytwarzanych przy różnych siłach ściskających przy użyciu różnych bezpośrednio ściśliwych wypełniaczy.

Granulacja

Proces granulacji może również wpływać na stabilność API i jest powodem, dla którego bezpośrednia kompresja jest często preferowana w stosunku do granulacji na mokro dla wrażliwych API, które wymagają wody i ciepła. Te zalety mogą w niektórych przypadkach przeważyć nad wadami bezpośredniego prasowania w odniesieniu do jednorodności zawartości, ściśliwości i przepływu.

Jednorodność zawartości jest ważna, ponieważ w mieszaninie statystycznej, w której API i rozmiary cząstek substancji pomocniczych różnią się znacznie, może wystąpić segregacja.

Rysunek 6 ilustruje alternatywne rozwiązanie - uporządkowaną mieszaninę - w której cząsteczki API, zazwyczaj mikronizowane, są adsorbowane na powierzchni cząsteczki substancji pomocniczej. Cząsteczka substancji pomocniczej na Rysunku 6A ma mniejszą, gładszą powierzchnię z ograniczonymi obszarami, w których API znajduje się w postaci zaadsorbowanej. Rysunek 6B przedstawia mannitol o większej, bardziej uporządkowanej powierzchni, która łatwiej adsorbuje API.

Rysunek 6. Cząsteczka substancji pomocniczej na rysunku 6A ma mniejszą, gładszą powierzchnię z ograniczonymi obszarami, w których API znajduje się w formie zaadsorbowanej. Rysunek 6B przedstawia mannitol o większej, bardziej ustrukturyzowanej powierzchni, która łatwiej adsorbuje API.

Studia przypadków

Przykład 1: Studium przypadku z niską dawką wrażliwego na wilgoć API

W preparatach z bardzo niską dawką API, API musi być skutecznie rozprowadzane, aby zapewnić dobrą jednorodność zawartości końcowej stałej postaci dawkowania. Bezpośrednia kompresja nie byłaby zwykle wybierana w tym przypadku, ze względu na obawy dotyczące zdolności do utrzymania jednorodności zawartości w docelowych parametrach.

Jednak w niniejszym studium przypadku API jest wrażliwy na wilgoć i jako taki, tradycyjny proces granulacji na mokro przy użyciu wody i ciepła jest nieodpowiedni.

Niska dawka, wrażliwa na wodę API została sformułowana zgodnie ze składem pokazanym w Tabeli 1. API został wstępnie zmieszany z 15% zakładką pomocniczą Parteck^® M 200, a następnie rozcieńczony resztą preparatu. Jednorodną mieszaninę tabletkowano na szybkiej tabletkarce rotacyjnej (stempel 7 mm, 9 kN) przy prędkościach 40 000 tabletek/h i 80 000 tabletek/h.

Zmiana prędkości procesu tabletkowania nie spowodowała znaczących odchyleń w masie i twardości tabletek ze względu na dobry przepływ i ściśliwość substancji pomocniczej Parteck^® M, co pokazuje, że jest ona idealna do produkcji o wysokiej wydajności na szybkich prasach rotacyjnych (Tabela 2).

Tabela 1. Formuła niskodawkowego, wrażliwego na wodę API.

	Ilość [mg/tabletka]	Ilość [% w/w]
EMD 122xyz (API wrażliwy na wodę)	0.5	0,4
Parteck® M 200 (mannitol DC, 100419)	89,3	74.4
Celuloza mikrokrystaliczna (MCC) DC 50 μm	23.0	19.2
Behenian glicerolu	4.8	4
Crospovidone	2.4	2
Razem	120	100

Tabela 2. Wpływ prędkości produkcji na właściwości tabletek.

Prędkość produkcji [tablety/h]	40 000	80 000
Siła kompresji [kN]	9.1	9.1
Waga tabletki [mg]	120	120
Weight variation [%]	0.6	0.6
Twardość tabletki [N]	178	173
Zmienność twardości [%]	4.1	4.1
Czas dezintegracji [s]	205	202
Jednorodność zawartości [%]	± 1.8	± 1.8

Przykład 2: Wysoce czuły API atorwastatyny

Atorwastatyna jest substancją czynną, która jest wrażliwa na ciepło, wilgoć, utlenianie, światło i kwasy oraz jest niestabilna w postaci amorficznej. Aby sprostać tym wyzwaniom, można zastosować kilka strategii:

• Aby zaradzić wrażliwości na wilgoć i ciepło, należy zastosować bezpośrednią kompresję zamiast granulacji na mokro.
• Niska siła kompresji jest wymagana, aby zanegować wrażliwość na ciepło i niestabilność amorficzną.
• Aby zapobiec utlenianiu, należy unikać stosowania nadtlenków zawartych w substancjach pomocniczych, takich jak powidon lub krospowidon.
• Wrażliwość na kwasy można rozwiązać poprzez dodanie alkalizatora, takiego jak meglumina lub węglan wapnia.
• Wrażliwość na światło nie jest istotną kwestią przy wyborze odpowiednich substancji pomocniczych, ponieważ większość materiału API jest ukryta w tabletce lub można temu zaradzić, powlekając tabletkę lub stosując odpowiednie opakowanie.

Ogólnie rzecz biorąc, jedno z możliwych podejść do formulacji atorwastatyny może obejmować zastosowanie mannitolu o niskiej zawartości wilgoci wraz z alkalizatorem w procesie bezpośredniego prasowania o niskiej sile.

Wnioski

Substancje pomocnicze nie powinny być uważane za składniki obojętne w stałych formulacjach dawkowania, ponieważ mogą one albo poprawić stabilność API, albo wywołać niestabilność. Niestabilność API przy użyciu prostej strategii może zminimalizować potencjał interakcji składników. Ponadto, wybierając technologię formulacji, należy wziąć pod uwagę możliwe niestabilności API wynikające z narażenia na ciepło i/lub wilgoć.

Ogólnie rzecz biorąc, bezpośrednia kompresja, stosowana w połączeniu z substancjami pomocniczymi, które wykazują niską zawartość wilgoci i niski profil zanieczyszczeń, może być najlepszym podejściem do produkcji leków w postaci stałej, zwłaszcza w przypadku formulacji API podatnych na niestabilności.

Pobierz naszą białą księgę, aby dowiedzieć się więcej o tym, jak substancje pomocnicze mogą wpływać na niestabilność API.

Dowiedz się więcej o opracowywaniu receptur i wytycznych dotyczących tych procesów produkcyjnych i odpowiednich substancji pomocniczych w naszym Podręczniku recepturowania.