セロトニン受容体

セロトニン（5-ヒドロキシトリプタミン、5-HT）は、哺乳類の体内全体に広く分布しており、胃腸管のクロム親和性細胞内およびセロトニン作動性ニューロン内でL-トリプトファンから合成されます。モノアミンは、CNSの主要な神経伝達物質ですが、末梢性交換神経ニューロンによって積極的に取り込まれ、ノルエピネフリンとともに保存される一方で、別個の末梢性セロトニン作動性ニューロンの存在を示すエビデンスは依然はっきりとしていません。

末梢におけるセロトニンの主要源は血小板であり、血小板は能動輸送機構によりセロトニンを捕捉して、セロトニン：ATP複合体として保存します。セロトニンは、血管損傷箇所で血小板が凝集し止血が促進されるときに放出されます。 また、セロトニンは、放射線やシスプラチンのようながん化学療法薬へのばく露後に、腸クロム親和性細胞からも放出されます。続いて起こる腸管壁内および／または最後野内の求心性迷走神経上の5-HT₃受容体の活性化は、吐き気や嘔吐を引き起こします。したがって、これらの両状況において、セロトニンは宿主生物の防衛応答を誘発します。

セロトニン受容体の分類と命名法は、セロトニン受容体の分類と命名法のためにIUPHAR（国際薬理学連合）分科会が制定した基準に従って、体系化されています。構造、伝達および作動上の特徴に基づいて、はっきりと異なる13種類のセロトニン受容体ヒトサブタイプが認められています。14番目の推定上のサブタイプ（5-ht_5B）がげっ歯類で同定されていますが、ヒトではその遺伝子コード配列が終止コドンによって中断されており、確認されていません。このような受容体サブタイプは、構造によって7つ（5-HT₁ ～5-HT₇）に分類されています。一方、いくつかのケースでは、明らかな生理学的役割が依然確認されていないため、5-ht_1E、5-ht_1Fのような小文字の名称を割り当てて、これらの遺伝子産物を、証明された作動機能を有する受容体と区別しています。

対立遺伝子多型および選択的スプライシングにより、さらなる構造的および作用上の多様性が生じています。例えば、5-HT₄受容体の7つのアイソフォームおよびヒト5-HT₇受容体の4つのアイソフォームは、その受容体mRNAの選択的スプライシングによって生成されることが明らかになっています。さらに、2番目の細胞内ループのアミノ酸組成が異なる、最大7つの5-HT_2C受容体アイソフォームが、受容体mRNA前駆体の編集によって生成されることが示されています。これらのアイソフォームはすべて異なる組織分布を示すことから、組織特異的な機能があることが示唆されます。正確な役割は不明のままですが、これらの違いによって、受容体の脱感作／内在化、細胞内輸送およびGタンパク質との共役の特異性や効率の速度が調節されている可能性があります。受容体のホモおよびヘテロ二量体形成は、受容体多様性の1つの最終形態を示していると考えられます。これは、遺伝子組換えシステムにおける5-HT_1Bおよび5-HT_1D受容体で証明されていますが、天然の環境での関連性はまだ証明されていません。

過去50年間、セロトニン受容体を直接的または間接的に標的にした薬剤が重要なカテゴリーの治療薬として登場し、さまざまな臨床症状の治療に使用されてきました。これらの薬剤で主要なものが、うつ病やさまざまな不安障害の治療に広く使用されている選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）です。これらの薬剤は、セロトニントランスポーターを選択的に遮断するため、5-HT_1A受容体を調節して作用すると考えられています。不安障害の治療におけるブスピロンのような5-HT_1A受容体アゴニストの有効性が証明され、この概念の裏付けは強化されました。5-HT₃受容体に対する選択的アンタゴニストは、化学療法や放射線治療が誘発する嘔吐を予防することから、がん治療を一変させました。同様に、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、およびリザトリプタンのような選択的5-HT_1B受容体アゴニストは、片頭痛の急性期治療における新たな標準法を確立しました。新しい治療法で標的とされているその他の5-HT受容体サブタイプには次のものがあります。5-HT_2A受容体（統合失調症の治療のために、この受容体のアンタゴニストが検討されています）、5-HT_2B受容体［この受容体の拮抗作用は、過敏性腸症候群（IBS）および片頭痛予防という点で有望視されています］、5-HT_2C受容体（この受容体の選択的アゴニストは、満腹感を高め、肥満を低減させると予測されています）、5-HT₄受容体（この受容体のアンタゴニストまたは低効果のアゴニストは、IBS治療の可能性があるとして検討されています）、推定上の5-ht₆受容体（この受容体の選択的な遮断は、認知機能障害の治療に可能性をもたらすかもしれないと考えられています）。

一般的なモジュレーターおよび詳細を以下の表に示します。その他の製品一覧については、後述の「関連製品」の項をご参照ください。

表1. セロトニン5-HT1受容体

現在の一般的名称	5-HT1A	5-HT1Ba	5-HT1Da	5-ht1eb	5-ht1fb
別称	なし	5-HT1Db	5-HT1Da	5-HT1Ea	5-HT1Eb 5-HT6
構造情報	421 aa（ヒト）	390 aa（ヒト）	377 aa（ヒト）	365 aa（ヒト）	366 aa（ヒト）
サブタイプ選択的アゴニスト	R(+)-8-OH-DPAT（H140） U-92016A R(+)-UH-301（U109）	スマトリプタンc（S1198） ゾルミトリプタン（SML0248） L-694247 CGS-12066（C106）	スマトリプタン（S1198） ゾルミトリプタン（SML0248） L-694247	BRL 54443（B173）	LY-334370（SML0010） LY-344864 BRL 54443（B173）
サブタイプ選択的アンタゴニスト	WAY-100635（W108） S(–)-UH-301（U108） NAN-190（N3529） S(–)-ピンドロール（P152） スピペロン（S7395）	GR 55562c（G0419） SB-216641（S8942） GR 127935（G5793） SB-224289（S201）	GR 127935（G5793） BRL 15572	不明	不明
シグナル伝達機構	Gi/o（cAMP調節）	Gi/o（cAMP調節）	Gi/o（cAMP調節）	Gi/o（cAMP調節）	Gi/o（cAMP調節）
最適な放射性リガンド	[3H]-WAY 100635 [3H]-8-OH-DPAT	[3H]-スマトリプタンc [3H]-GR 125743	[3H]-スマトリプタン [3H]-GR 125743	[3H]-5-HT	[3H]-LY-334370 [125I]-I-LSD
組織での発現	海馬、扁桃体、縫線核、筋層間神経叢	線条体、海馬、縫線核、交感神経ニューロン、血管平滑筋	線条体、海馬、背側縫線、三叉神経節、血管平滑筋	頭頂葉皮質、尾状核被殻、嗅結節、扁桃体、グリア細胞	皮質、視床、海馬、子宮、腸間膜
生理学的機能	縫線および海馬の細胞体樹状突起自己受容体、筋層間神経叢の細胞体樹状突起ヘテロ受容体	海馬および交感神経ニューロンのシナプス前自己受容体、平滑筋の収縮	縫線および海馬の細胞体樹状突起自己受容体、交感神経シナプス前自己受容体	不明	三叉神経抑制
疾患との関連性	不安障害	攻撃性と関連、片頭痛	片頭痛と関連の可能性あり	不明	片頭痛と関連の可能性あり

脚注

a) セロトニン受容体の名称体系において、現在、ヒト受容体を最重要としています- Trends Pharmacol.Sci., 17, 103-105 (1996)。現在、5-HT1Bおよび5-HT1Dという用語は、それぞれ5-HT_1Dbおよび5-HT_1Daとかつて称していたヒト受容体を指しています。非ヒト相同分子種はこれらの分類に含まれます。

b) 小文字の使用は、遺伝子産物の同定のみであることを表します。

c) げっ歯類の相同分子種は、異なる薬理作用を示します：選択的アゴニスト - CP-93129、選択的アンタゴニスト - シアノピンドロール、放射性リガンド - [¹²⁵I]-ヨードシアノピンドロール。

略語

BRL 15572：3-[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-1,1-ジフェニル-2-プロパノール
BRL 54443：3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-オール
CGS12066：7-トリフルオロメチル-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)ピロロ[1,2-a]キノキサリン
8-OH-DPAT：8-ヒドロキシ-2-(ジ-n-プロピルアミノ)テトラリン
GR 55562：3-[3-ジメチルアミノ)プロピル]-4-ヒドロキシ-N-[4-ピリジニル)フェニル]ベンズアミド
GR 125743：N-[4-メトキシ-3-(4-メチル-1-ピペリジニル)フェニル]3-メチル-4-(4-ピリジニル) ベンズアミド
GR 127935：N-[メトキシ-3-(4-メチル-1-ピペリジニル)フェニル]-2’-メチル-4’(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)[1,1-ビフェニル]-4-カルボキサミド
L-694247：2-[5-[3-(4-メチルスルホニルアミノ)ベンジル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]1H-インドール-3-イル]エタンアミン
LSD：リゼルギン酸ジエチルアミド
LY-334370：4-フルオロ-N-[3-(1-メチル-4-ピペリジニル)-1H-インドール-5-イル]-ベンズアミド
LY-344864：(R)-N-[3-ジメチルアミノ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-6-イル]-4-フルオロベンズアミド
NAN-190：1-(2-メトキシフェニル)-4-(4-[2-フタルイミド]ブチル)-ピペラジン
SB-216641：N-[3-(2-ジメチルアミノ)エトキシ-4-メトキシフェニル]-2’-メチル-4’-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-(1,1’-ビフェニル)-4-カルボキサミド
SB-224289：2,3,6,7-テトラヒドロ-1'-メチル-5-[2'-メチル-4'(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-カルボニル]フロ[2,3f]インドール-3-スピロ-4'-ピペリジン塩酸塩
U-92016A：(+)-R-2-シアノ-N,N-ジプロピル-8-アミノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール
UH-301：5-フルオロ-8-ヒドロキシ-2-ジプロピルアミノ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン
WAY 100635：N-(2-(4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル)エチル)-N-(2-ピリジル)-シクロヘキサンカルボキサミド三塩化物

表2. セロトニン5-HT2受容体

現在の一般的名称	5-HT2A	5-HT2B	5-HT2C
別称	D, 5-HT2	5-HT2F	5-HT1C
構造情報	471 aa（ヒト）	479, 481 aa（ヒト）	458 aa（ヒト）a
サブタイプ選択的アゴニスト	α-Me-5-HT（M110） DOI（D101） DOB	α-Me-5-HT（M110） BW 723C86（B175）	α-Me-5-HT（M110） m-CPP（125180） YM348 テガセロッド（パーシャル）
サブタイプ選択的アンタゴニスト	ケタンセリン（S006） AMI-193 MDL 100907 R102444	SB-204741（S0693） SB-200646 SB-206553（S180） RS-127445（R2533） EGIS-7625 LY 272015	RS-102221（R1658） SB-200646 SB-206553（S180） SB-242084（S8061）
シグナル伝達機構	Gq/11（IP3/DAG増加）	Gq/11（IP3/DAG増加）	Gq/11（IP3/DAG増加）
最適な放射性リガンド	[3H]-ケタンセリン	[3H]-5-HT	[3H]-メスレルギン
組織での発現	皮質、海馬線条体、血管・非血管平滑筋 血小板	血管・胃腸管平滑筋、胃底、子宮、血管内皮	脈絡叢、線条体、海馬、視床下部
生理学的機能	神経抑制の可能性、血小板活性化、平滑筋収縮	平滑筋収縮 NO-依存性血管弛緩	CSF量の調節
疾患との関連性	統合失調症と関連	片頭痛と関連の可能性あり、不安 過敏性腸症候群	片頭痛・肥満と関連の可能性あり

脚注

a) mRNA編集により、最大7つの機能的アイソフォームが生成されます。

略語

AMI-193：8-[3-(4-フルオロフェノキシ)プロピル]-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4,5]デカン-4-オン
BW723C86：1-[5(2-チエニルメトキシ)-1H-3-インドール]プロパン-2-アミン塩酸塩
m-CPP：1-(m-クロロフェニル)ピペラジン
DOB：2,5-ジメトキシ-4-ブロモアンフェタミン
DOI：1-(2,5-ジメトキシ-4-ヨードフェニル)-2-アミノプロパン
EGIS-7625：(1-ベンジル-4-[(2-ニトロ-4-メチル-5-アミノ)-フェニル]-ピペラジン)
LY272015：6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-[3,4-ジメトキシフェニル)メチル-9H-ピリド[3,4b]インドール]塩酸塩
MDL 100907：(±)-2,3-ジメトキシフェニル-1-[2-(4-ピペリジン)-メタノール]
R 102444：(2R,4R)-4-ラウロイルオキシ-2-[2-[2-[2-(3-メトキシ)フェニル]エチル]フェノキシ]エチル-1-メチルピロリジン塩酸塩
RS 102221：8-[5-(5-アミノ 2,4-ジメトキシフェニル)-5-オキソペンチル]-1,3,8-トリアザスピロ[4,5]デカン-2,4-ジオン
RS 127445：2-アミノ-4-(4-フルオロナフチル-1-イル)-6-イソプロピルピリミジン
SB-200646：N-(1-メチル-5-インドリル)-N-(3-ピリジル)尿素塩酸塩
SB-204741：N-(1-メチル-5-インドリル)-N-(3-メチル-5-イソチアゾリル)尿素
SB-242084：6-クロロ-5-メチル-1-[2-(2-メチルピリジル-3-オキシ)-ピリド-5-イル カルバモイル]インドリン
SB-206553：N-3-ピリジニル-3,5-ジヒドロ-5-メチル-ベンゾ(1,2-b:4,5-b’)ジピロール-1(2H)カルボキサミド
テガセロッド：2-[(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)メチレン]-N-ペンチルヒドラジンカルボキシイミダミド
YM348：S-2-(7-エチル-1H-フロ[2,3-g]インダゾール-1-イル)-1-メチルエチルアミン

表3. その他のセロトニン受容体

現在の一般的名称	5-HT3	5-HT4	5-ht5a,b	5-ht6b	5-HT7 (h)（S177） 5-HT7 (r)
別称	M	なし	5-HT5a 5-HT5b	なし	5-HT1-like 5-HTY
構造情報	478 aa（ヒト）c	387 aa（ヒト[a]）d 388 aa（ヒト[b]） 378 aa（ヒト[e]）	357 aa（ヒト）e	440 aa（ヒト）	445 aa（ヒト[a]）d 432 aa（ヒト[b]） 479 aa（ヒト[d]）
サブタイプ選択的アゴニスト	SR 57227A（S1688） 2-メチル-5-HT 1-(m-クロロフェニル-ビグアニド（C144） 5-HTQ（H133）	BIMU8（B4063） RS 67506 ML 10302（M7319） SC-53116（PZ0146）	LSD（L7007）	LSD（L7007） 5-CT（C117）	5-CT（C117）
サブタイプ選択的アンタゴニスト	グラニセトロン（G3796） オンダンセトロン（O3639） トロピセトロン（T104）	GR 113808（G5918） SB-204070（S3313） RS 100235	不明	Ro 04-6790（R140） Ro 63-0563	SB-258719 SB-269970（S7389) クロザピン（C6305）
シグナル伝達機構	リガンド依存性陽イオンチャネル	Gs（cAMP増加）	不明	Gs（cAMP増加）	Gs（cAMP増加）
最適な放射性リガンド	[3H]-(S)-ザコプリド [3H]-BRL 43694	[3H]-GR 113808 [125I]-SB-207710	[3H]-5-CT [125I]-LSD	[3H]-5-CT [125I]-LSD	[3H]-5-CT
組織での発現	線条体、海馬、黒質、自律神経末端、感覚ニューロン	線条体、脳幹、黒質、心筋、副交感神経末端、平滑筋	海馬、皮質、小脳、手綱、脊髄	尾状核、被殻、側座核、海馬、上頸神経節	海馬、視床下部、縫線核、胃腸管および血管平滑筋、交感神経節
生理学的機能	交感・副交感神経の興奮	平滑筋弛緩、心収縮、コリン作動性神経興奮	不明	コリン作動性の中枢性ニューロン調節の可能性あり	平滑筋弛緩、CNS神経調節
疾患との関連性	化学療法・放射線治療誘発の嘔吐、過敏性腸症候群（IBS）	過敏性腸症候群（IBS）、認知症と関連の可能性あり、心不全と関連の可能性あり	不明	精神病で作用している可能性あり	24時間周期のシフト

脚注

a) 推定上の5-ht₅受容体をコードする2つの遺伝子がげっ歯類で同定されており、それぞれ5-ht_5Aと5-ht_5Bと呼ばれています。5-ht_5Bのヒト相同分子種は確認されていません。

b) 小文字の使用は、遺伝子産物の同定のみであることを表します。

c) α-サブユニットのスプライス変異型がマウスに存在します。

d) スプライス変異型は[a], [b] などと表されます。

e) 推定上ラットげっ歯類5-ht_5B受容体：371 370 aa

略語

BIMU 8：(エンド-N-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,3-ジヒドロ-3-イソプロピル-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド塩酸塩
5-CT：5-カルボキサミドトリプタミン
GR 113808：[1-2[(メチルスルホニル)アミノ]エチル]-4-ピペリジニル]メチル-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸塩
5-HTQ：N,N,N-トリメチルセロトニン ヨウ化物
LSD：リゼルギン酸ジエチルアミド
ML 10302：2-(1-ピペリジニル)エチル-4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ安息香酸
Ro 04-6790：4-アミノ-N-(2,6 ビス-メチルアミノ-ピリミジン-4-イル)-ベンゼンスルホンアミド
Ro 63-0563：4-アミノ-N-(2,6 ビス-メチルアミノ-ピリジン-4-イル)-ベンゼンスルホンアミド
RS 67506：1-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-(1-n-ブチル-4-ピペリジニル)-1-プロパノン
RS 100235：1-(8-アミノ-7-クロロ-1,4-ベンゾジオキサン-5-イル)-5-((3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロプ-1-イル)ピペリジン-4-イル)プロパン-1-オン
SB-204070：1-ブチル-4-ピペリジニルメチル-8-アミノ-7-クロロ-1,4-ベンゾジオキサン-5-カルボン酸塩
SB-207710：1-ブチル-4-ピペリジニルメチル-8-アミノ-7-ヨード-1,4-ベンゾジオキサン-5-カルボン酸塩
SB-258719：(R)-3,N-ジメチル-N-[1-メチル-3-(4-メチルピペリジン-1-イル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド
SB-269970：(R)-1-[3-ヒドロキシフェニル)スルホニル]-2-[2-(4-メチル-1-ピペリジニル)エチル]ピロリジン
SC 53116：(1S-シス)-4-アミノ-5-クロロ-N-[(ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-1-イル)メチル]-2-メトキシベンズアミド
SR 57227A：4-アミノ-(6-クロロ-2-ピリジル)-1-ピペリジン塩酸塩

h：ヒト
r：ラット

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