Zanieczyszczenia pierwiastkowe - certyfikowane materiały referencyjne dla ICH Q3D, USP <232> i Ph.Eur. 5.20

Ingrid Hayenga, Product Manager Reference Materials, {Merck
Artykuł z Analytix Reporter - Wydanie 1 (Aktualizacja Nov. 2023 - zobacz oryginalną wersję tutaj)

• O zanieczyszczeniach pierwiastkami
• Potencjalne źródła zanieczyszczeń pierwiastkami
• Ewolucja wytycznych ICH Q3D dotyczących zanieczyszczeń elementarnych

O zanieczyszczeniach pierwiastkowych

Zanieczyszczenia metaliczne w produktach leczniczych, określane jako zanieczyszczenia pierwiastkowe, mogą pochodzić z kilku źródeł. Głównym źródłem zanieczyszczeń są urządzenia i przybory używane do przetwarzania, przechowywania, przenoszenia i pakowania,  Drugim źródłem mogą być metale resztkowe używane jako katalizatory procesu. Ponieważ zanieczyszczenia pierwiastkowe stanowią ryzyko dla zdrowia pacjenta ze względu na skutki toksykologiczne, poziomy zanieczyszczeń pierwiastkowych powinny być kontrolowane w dopuszczalnych granicach w produkcie leczniczym.¹

>

Potencjalne źródła zanieczyszczeń elementarnych

Media powietrzne i wodne

Sprzęt produkcyjny

System zamykania i pakowania pojemników

Związki leków

Substancje pomocnicze w produktach farmaceutycznych

Zanieczyszczenia pierwiastkowe w produktach leczniczych

Ewolucja wytycznych ICH Q3D dla zanieczyszczeń pierwiastkowych

W 2009 roku Międzynarodowa Konferencja ds. Harmonizacji (ICH) zaproponowała opracowanie nowych zharmonizowanych wytycznych w celu zapewnienia globalnej polityki ograniczania zanieczyszczeń metalami w produktach leczniczych i składnikach. Takie podejście powinno zapewnić jasne wytyczne regulacyjne dotyczące limitów specyfikacji dla zanieczyszczeń pierwiastkowych na całym świecie i logicznie powinno mieć wpływ na pracę krajowych organów regulacyjnych w zakresie uzyskiwania przejrzystych i porównywalnych wyników. 

W 2014 r. opublikowano pierwszą wersję wytycznych ICH Q3D dla zanieczyszczeń pierwiastkowych, kategoryzując różne zanieczyszczenia pierwiastkowe w czterech różnych klasach, które miały ułatwić podejmowanie decyzji podczas procesu oceny ryzyka. W 2019 r. dokonano rewizji PDE (dopuszczalnego dziennego narażenia) dla wdychania kadmu, opublikowanej jako wytyczne ICH Q3D(R1). Obecne wytyczne Q3D(R2) zostały opublikowane w kwietniu 2022 r. (krok 4) i są obecnie w fazie wdrażania (krok 5). Obejmuje ona korektę PDE dla złota, srebra i niklu; monografie złota i srebra; oraz dodanie limitów dla zanieczyszczeń pierwiastkowych drogą skórną i przezskórną.

Zanieczyszczenia klasy 1

Zanieczyszczenia te są znacząco toksyczne dla ludzi i mają ograniczone lub żadne zastosowanie w produkcji farmaceutyków. Można je znaleźć jako zanieczyszczenia powszechnie stosowanych materiałów (np. wydobywanych substancji pomocniczych). Wszystkie cztery pierwiastki wymagają oceny podczas oceny ryzyka we wszystkich potencjalnych źródłach zanieczyszczeń pierwiastkowych i drogach podania. Pierwiastki klasy 1 to: As, Cd, Hg, Pb.

Zanieczyszczenia klasy 2

Zanieczyszczenia te są ogólnie uważane za substancje toksyczne dla ludzi zależne od drogi podania. Zanieczyszczenia te są dalej podzielone na dwie podklasy, 2A i 2B, w oparciu o ich względne prawdopodobieństwo wystąpienia w produkcie leczniczym.

• Pierwiastki klasy 2A mają stosunkowo wysokie prawdopodobieństwo wystąpienia w produkcie leczniczym, a zatem wymagają oceny ryzyka we wszystkich potencjalnych źródłach zanieczyszczeń pierwiastkowych i drogach podawania (jak wskazano).
  Pierwiastki klasy 2A to: Co, Ni i V.
• Pierwiastki klasy 2B mają zmniejszone prawdopodobieństwo wystąpienia w produkcie leczniczym związane z ich niską obfitością i niskim potencjałem do współizolacji z innymi materiałami. W rezultacie można je wykluczyć z oceny ryzyka, chyba że są celowo dodawane podczas wytwarzania substancji leczniczych, zaróbek lub innych składników produktu leczniczego: Ag, Au, Ir, Os, Pd, Pt, Rh, Ru, Se i Tl. 

Zanieczyszczenia klasy 3

Pierwiastki te mają stosunkowo niską toksyczność przy podawaniu doustnym, ale mogą wymagać oceny ryzyka, jeśli są stosowane drogą wziewną lub pozajelitową. Pierwiastki klasy 3 to: Ba, Cr, Cu, Li, Mo, Sb i Sn. 

Pozostałe pierwiastki

Istnieją pewne zanieczyszczenia pierwiastkowe, dla których Dozwolone Dzienne Narażenia (PDE) nie zostały ustalone ze względu na ich niską toksyczność i/lub różnice w przepisach regionalnych. Jeśli są one obecne w produkcie leczniczym, są one objęte innymi wytycznymi i/lub przepisami regionalnymi. Te pierwiastki to: Al, B, Ca, Fe, K, Mg, Mn, Na, W i Zn.

Ocena według USP i EP

Do 2010 r. dowód USP i EP na zanieczyszczenie metalami ciężkimi w lekach uzyskiwano za pomocą kolorymetrycznej metody analitycznej opartej na wytrącaniu siarczku metalu w próbce i porównywaniu go ze standardem ołowiu (USP <231> i Ph.Eur. 2.4.8).

W oparciu o wytyczne dotyczące zanieczyszczeń elementarnych (Q3D), które zostały opublikowane przez Międzynarodową Konferencję ds. Harmonizacji (ICH) w 2010 r., USP zaproponowało trzy nowe rozdziały ogólne obejmujące limity zanieczyszczeń, procedury analityczne w produktach farmaceutycznych i surowcach oraz zanieczyszczenia elementarne w suplementach diety.

• Rozdział USP <232>, Ph.Eur. 5.20: Zanieczyszczenia pierwiastkowe w produktach farmaceutycznych - limity
• Rozdział USP <233>: Zanieczyszczenia Pierwiastkowe w Produktach Farmaceutycznych - Procedury
• Rozdział USP<2232>: Zanieczyszczenia pierwiastkowe w suplementach diety

W styczniu 2015 r. USP ustanowił 1 stycznia 2018 r. jako nową datę obowiązywania rozdziałów ogólnych <232>, <233> i <2232>. Wdrożenie powinno być zgodne z limitami i terminami określonymi przez inne agencje farmaceutyczne i medyczne, takie jak wytyczne ICH Q3D Step 4 dla zanieczyszczeń elementarnych ogłoszone 16 grudnia 2014 r.

W styczniu 2023 r. zakończono rewizję dotyczącą zmienionych wytycznych ICH Q3D(R2) z nowymi PDE dla złota, srebra i niklu, a także dodatkowymi limitami dla produktów skórnych i przezskórnych. Zostaną one włączone do rozdziałów ogólnych USP-NF/PF 1 maja 2024 r.

Farmakopea Europejska ogłosiła w lipcu 2014 r. swoją strategię dotyczącą zanieczyszczeń pierwiastkowych i wdrożenia ICH Q3D. Prawie rok później, w kwietniu 2015 r., opublikowała swoją politykę dotyczącą zanieczyszczeń elementarnych i harmonogramy rewizji tekstów ogólnych i indywidualnych. W sierpniu tego samego roku udzielono wyjaśnień dotyczących produktów nieobjętych zakresem ICH Q3D.

Wdrożenie zgodności z wytycznymi powinno rozpocząć się w czerwcu 2016 r. dla produktów z nowym pozwoleniem na dopuszczenie do obrotu, zawierających nowe substancje czynne lub już zatwierdzone substancje. Produkty wprowadzane na rynek, w tym nowe wnioski o wzajemne uznanie już zatwierdzonych substancji, powinny być zgodne z wytycznymi od grudnia 2017 r.

Wdrożenie testu ogólnego 5.20 i metody ogólnej 2.4.20 zastąpiło wytyczne EMA dotyczące katalizatorów metalowych i odczynników metalowych zasadami ICH. Publikacja została dokonana w Ph.Eur. Suppl. 9.3 (data wdrożenia 1 stycznia 2018 r.), nie zawierającej testów na zanieczyszczenia pierwiastkowe w poszczególnych monografiach, z wyjątkiem substancji pochodzenia naturalnego. Biorąc pod uwagę nieodłączny charakter zanieczyszczeń pierwiastkowych w tych substancjach, są one jednym z głównych potencjalnych źródeł zanieczyszczeń pierwiastkowych w produktach leczniczych. Komisja Ph.Eur. Komisja zaleciła również utrzymanie różnych testów dla pierwiastków, dla których nie ustalono limitów PDE, tj, tych określonych jako "inne pierwiastki" w wytycznych ICH Q3D w poszczególnych monografiach.²

Metody analityczne

W odniesieniu do nowych metod analitycznych, ICH Q3D nie zawiera żadnych zaleceń dotyczących metod instrumentalnych, ale następujące procedury analityczne są sugerowane w USP<233> w zależności od oczekiwanego stężenia zanieczyszczenia pierwiastkowego w produkcie lub składniku:

• Stężenia części na milion (ppm) ICP-OES lub absorpcja atomowa
• Stężenia części na miliard (ppb) ICP-MS

.Limity ICH Q3D dla zanieczyszczeń pierwiastkowych

Dla łącznie 24 pierwiastków określono limity toksyczności i zdefiniowano je jako maksymalne poziomy PDE w mg/dzień dla czterech głównych kategorii dostarczania leków. Tabela 1 zawiera wartości PDE w μg/dzień, ważne dla produktów leczniczych o spożyciu ≤10 g/dzień.

Tabela 1. Dopuszczalne dzienne narażenie (PDE) dla zanieczyszczeń pierwiastkowych
*Nie ma wystarczających danych, aby określić PDE dla irydu, osmu, rodu i rutenu dla dowolnej drogi podania. W przypadku tych pierwiastków zastosowanie ma PDE palladu dla odpowiedniej drogi podania.
**W przypadku pierwiastków ze skórnym PDE i CTCL, oba limity muszą być spełnione. W przypadku sprzecznych wyników stosuje się najniższy limit.
Wszystkie liczby zapisane kursywą są wartościami z poprzedniego wydania wytycznych ICH Q3D(R1), zastąpionych obecnie przez ICH Q3D(R2).

Element	Klasa	Oralne PDE (µg/dzień)	Pozajelitowe PDE (µg/dzień)	Wziewne PDE (µg/dzień)	Skórne PDE (µg/dzień)	PDE pozajelitowe (µg/dobę)	PDE wziewne (µg/dobę)	PDE skórne (µg/dobę)	Skórne CTCL (µg/g) dla substancji uczulających
As	1	15	15	2	30
Cd	1	5	2	3	20
Hg	1	30	3	1	30
Pb	1	5	2	5	50
Co	2A	50	5	3	50	35**
Ni	2A	200	20	6	200	35**
V	2A	100	10	1	100
Tl	2B	8	8	8	7
Au	2B	300 (100)	300 (100)	3	3000
Pd*	2B	100	10	1	100
Ir	2B	100	10	1	100
Os	2B	100	10	1	100
Rh	2B	100	10	1	100
Ru	2B	100	10	1	100
Se	2B	150	80	130	800
Ag	2B	150	15 (10)	7	150
Pt	2B	100	10	1	100
Li	3	550	250	25	2500
Sb	3	1200	90	20	900
Ba	3	1400	700	300	7000
Mo	3	3000	1500	10	15000
Cu	3	3000	300	30	3000
Sn	3	6000	600	60	6000
Cr	3	11000	1100	3	11000

Tabela 2 zawiera listę pierwiastków, które należy uwzględnić w ocenie ryzyka.

Dla nowych wytycznych ICH Q3D(R2) adaptowanych przez USP i Ph.Eur., oferujemy mieszaniny ze stosunkami stężeń pierwiastków zgodnie z doustnym, pozajelitowym, inhalacyjnym i skórnym dozwolonym dziennym narażeniem (PDE) produktów leczniczych.

Wszystkie produkty z ich odpowiednimi stężeniami pierwiastków (mg/L) są wymienione w Tabeli 3.

Tabela 4 zawiera listę cech TraceCERT^® roztworów certyfikowanych materiałów odniesienia (CRM).

Tabela 2. Elementy, które należy uwzględnić w ocenie ryzyka

Element	Klasa	Jeśli celowo dodany (wszystkie trasy)	Jeśli nie dodano celowo
		&	Oralne	Parenteralne	Wdychanie	Skórne
Jak	1	tak	tak	tak	tak	tak	tak	tak	tak	tak
Cd	1	tak	tak	tak	yes	yes
Hg	1	yes	yes	tak	tak	tak
Pb	1	taktak	tak	tak	tak	tak
Co	2A	tak	tak	tak	tak	tak
Ni	2A	yes	yes	yes	yes	yes
V	2A	yes	yes	yes	yes	yes
Tl	2B	yes	no	no	no	no
Au	2B	tak	nie	nie	nie	nie
Pd	2B	tak	nie	nie	nie	nie
Ir	2B	yes	no	no	no	no
Os	2B	yes	no	no	no	no
Rh	2B	yes	no	no	no	no
Ru	2B	tak	nie	nie	nie	nie
Se	2B	tak	nie	nie	nie	nie
Ag	2B	yes	no	no	no	nie
Pt	2B	tak	nie	nie	no	no
Li	3	yes	nie	tak	tak	nie
Sb	3	tak	nie	tak	tak	nie
Ba	3	yes	no	no	yes	no
Mo	3	yes	no	no	yes	nie
Cu	3	tak	nie	nie	yes	no
Sn	3	yes	nie	nie	tak	nie
Cr	3	yes	no	no	yes	no

		.TraceCERT®				TraceCERT®
Element	Class	Elemental Impurities Mix according to ICH Q3D oral				Elemental Impurities Mix according to ICH Q3D parenteral
		Standard 1	Standard 2	Standard 4*	Standard 3	Standard 1	Standard 5**	Standard 2	Standard 6***	Standard 3
		Kat.	Nr kat. No.	Cat. No.	Cat. No.	Cat. No.	Cat. No.	Cat. No.	Cat. Nr	Nr kat. No.
		19041	73108	75463	69729	89118	77184	89922	90088	07368
		w 12% HNO3	w 10% HCl	w 7% HCl	w 5% HNO3 & HF<0.5%	in 12% HNO3	in 12% HNO3	w 10% HCl	w 10% HCl	w 5% HNO3 & HF<0.5%
As	1	15				15	15
Cd	1	5				2	2		&
Hg	1	1				3	3
Pb	1	5				5	5
Ni	2A	200				20	20
V	2A	100				10	10
Co	2A	50				5	5
Se	2B	150				80	80
Ag	2B	150				10	15
Au	2B		100	300				100	300
Ir	2B		100	100				10	10
Os	2B		100	100				10	10
Pd	2B		100	100				10	10
Pt	2B		100	100				10	10
Rh	2B		100	100				10	10
Ru	2B		100	100				10	10
Tl	2B	8				8	8
Cr	3				1100					110
Cu	3				300					30
Mo	3				300		&				150
Ba	3			&	140					70
Sb	3				120					9
Li	3				55					25
Sn	3				600					60

Tabela 3. Odpowiednie wielopierwiastkowe rozwiązania CRM zgodne z ICH Q3D TraceCERT^®
wszystkie stężenia w mg/L
* 75463 zastąpi 73108
*** 90088 zastąpi 89922
br>** 77184 zastąpi 89118
*** 90088 zastąpi 89922 i obejmuje również zastosowanie skórne/przezskórne
**** 95419 zastąpi 93696
***** 78525 zastąpi 91496

		.TraceCERT®				TraceCERT®
Element	Class	Elemental Impurities Mix according to ICH Q3D inhalation				Mieszanina zanieczyszczeń pierwiastkowych zgodnie z ICH Q3D skórna i przezskórna
		Standard 4	Standard 6*****	Standard 2	Standard 5****	Standard 1	Standard 2
		Cat. Nr.	Nr kat. No.	Cat. No.	Cat. No.	Cat. No.	Cat. No.
		91496	78525	93696	95419	78524	96396
		w 12% HNO3	w 12% HNO3	w 10% HCl	w 10% HCl	w 12% HNO3	w 5% HNO3 & HF<0.5%
As	1	2			30
Cd	1	3	3			20
Hg	1	1	1			30
Pb	1	5	5			50
Ni	2A	5	6			200
V	2A	1	1			100
Co	2A	3	3			50
Se	2B	130	130			800
Ag	2B	7	7			150
Au	2B			10	3
Ir	2B			10	1
Os	2B			10	1
Pd	2B			10	1
Pt	2B			10	1
Rh	2B			10	1
Ru	2B	&		10	1
Tl	2B	8	8			8
Cr	3						1100
Cu	3						300
Mo	3							1500
Ba	3						700
Sb	3						90
Li	3						250
Sn	3						600

Tabela 4. Funkcje systemów CRM TraceCERT^®

Trace mieszanek CERT®  ICH Q3D
Unikalny poziom dokładności i wartości specyficznej dla partii
Produkowane zgodnie z normą ISO 17034 i analizowane w naszym akredytowanym laboratorium ISO/IEC 17025; identyfikowalne z co najmniej dwoma niezależnymi źródłami (NIST, BAM lub SI jednostka kg)
Wyrafinowane opakowanie i kompleksowa dokumentacja, w tym prawidłowe obliczenie niepewności, data ważności i informacje dotyczące przechowywania
Pakowane w nieprzezroczyste i gazoszczelne torebki z folii aluminiowej zapewniające dłuższą stabilność.Certyfikaty zawierają listę do 70 śladowych zanieczyszczeń dla produktów TraceCERT® (auch hier CERT fett). Wszystkie dokumenty dotyczące dokumentacji produktu można znaleźć na stronie: www.SigmaAldrich.com
Pojemność opakowania 100 ml

Referencje

1. 2014. ICH Q3D limits from Step 4 version. December 16. Option 1

2. 2016. the Medicine Maker. 4. Thermo Fischer.

3. 2022. ICH Q3D limits from Step 4 version. March 2022.