Odczynniki SLAP (SiLicon Amine Protocol)

Wprowadzenie

 Grupa Bode niedawno opracowała i skomercjalizowała szereg SnAP .(protokół stannyloaminowy) odczynniki, które sprzęgają się krzyżowo z aldehydami i ketonami, zapewniając jednoetapowy dostęp do szerokiej gamy nasyconych N-heterocykli, w tym morfolin, piperazyn, tiomorfolin, oksazepin i diazepin.Pomimo szerokiego zakresu substratów, ta potężna metodologia ma jedną główną wadę - zależność od potencjalnie toksycznych odczynników cynowych. Aby rozwiązać ten problem, opracowaliśmy odczynniki SiLicon Amine Protocol (SLAP).

Rozszerzająca się klasa odczynników SLAP zapewnia dostęp do piperazyn z aromatycznych, heteroaromatycznych i alifatycznych aldehydów i ketonów poprzez zastosowanie irydowego katalizatora fotoredoksowego (747769) pod wpływem niebieskiego światła - bez dodatkowych odczynników lub generowania toksycznych produktów ubocznych. Kilka odczynników SLAP jest już dostępnych w katalogu, a odczynniki na zamówienie można również łatwo przygotować.

Rysunek 1. Struktury odczynników SLAP i powiązane numery produktów

Włączenie kwasu Lewisa do reakcji umożliwia również przekształcenie odczynników SLAP w tiomorfoliny i tiazepany.Dostęp do morfolin i tiomorfolin można również uzyskać przy użyciu alternatywnego organicznego fotokatalizatora tetrafluoroboranu 2,4,6-trifenylopirogronianu (TPP-BF₄, 272345). Warunki te, w szczególności zastosowanie organicznego fotokatalizatora (TPP) i dodatku kwasu Lewisa, są łatwe do zastosowania w chemii przepływowej, umożliwiając w ten sposób prostą, skalowalną syntezę podstawionych morfolin, oksazepanów, tiomorfolin i tiazepanów w warunkach ciągłego przepływu.

Zalety

Ze względu na wysoką stabilność chemiczną grupy TMS, szeroki zakres odczynników SLAP można łatwo przygotować z dostępnych na rynku bloków budulcowych, a następnie skondensować z aldehydami i ketonami, wykazując tę samą niezwykle wysoką tolerancję na niezabezpieczone grupy funkcyjne, co w przypadku odczynników SnAP. Niezależnie od steryczności lub stereochemii, wszystkie odczynniki są skutecznymi partnerami w fotokatalitycznym tworzeniu N-heterocykli. We wszystkich przypadkach produkty powstają w tych bardzo łagodnych warunkach z doskonałą diastereoselektywnością, na korzyść bardziej stabilnych termodynamicznie izomerów.

Rysunek 2. Odczynniki SLAP i odpowiednie wydajności produktów N-heterocyklicznych

Lista odczynników SLAP

Loading

Ogólna procedura

Ogólne warunki tworzenia iminy:

Mieszanina odczynnika SLAP (0.5 mmol), aldehydu (0.5 mmol) i MS 4A (100.0 mg) w MeCN (1,0 ml, 0,5 M) (dla odczynników SLAP Pip) lub CH₂Cl₂ (1,0 ml, 0,5 M) (dla odczynników SLAP TM i TA) pod N₂ mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Reakcję przefiltrowano przez Celite i przemyto CH₂Cl₂. Filtrat skroplono pod próżnią i użyto bezpośrednio do cyklizacji.

Ogólne warunki tworzenia ketyminy:

Mieszanina odczynnika SLAP (0.5 mmol), ketonu (0,5 mmol) i MS 4A (100,0 mg) w benzenie (1,0 ml, 0,5 M) pod N₂ mieszano pod chłodnicą zwrotną przez noc. Reakcję przefiltrowano przez Celite i przemyto CH₂Cl₂. Filtrat skroplono pod próżnią i użyto bezpośrednio do cyklizacji.

Ogólne warunki fotokatalitycznej cyklizacji (Piperazyny):

Reakcję przeprowadzono w zamkniętej fiolce (20 ml) (odgazowanie i suche rozpuszczalniki nie były wymagane).Do roztworu iminy lub ketyminy (0.5 mmol, 1.00 equiv) w MeCN/TFE (9:1, 10.0 mL, 0.05 M), Ir[(ppy)₂dtbbpy]PF₆ (4.6 mg, 5.0 μmol, 0.01 equiv) dodano. Reakcję mieszano w temperaturze rt pod wpływem niebieskich diod LED (30 W) z wentylatorem chłodzącym w celu utrzymania temperatury. Dodano H₂O (0,1 ml) i mieszano reakcję przez kolejne 5 minut. Rozpuszczalniki usunięto pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w CH₂Cl_.2, wysuszono nad Na₂SO₄, przefiltrowano i zagęszczono pod próżnią. Oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej flash.

Ogólne warunki fotokatalitycznej cyklizacji (tiomorfoliny, tiazepany i morfoliny):

Reakcję przeprowadzono w zamkniętej fiolce (7 ml) bez konieczności wcześniejszego odtłuszczania lub w suchych warunkach.Do roztworu odpowiedniej iminy lub ketyminy (0.5 mmol, 1.00 equiv) w MeCN (5.0 mL, 0.05 M) i albo Cu(OTf)₂ (180.8 mg, 0.50 mmol, 1.00 equiv)/Bi(OTf)₃ (160.4 mg, 0.25 mmol, 0.5 equiv) (dla tiomorfolowości i tiazepanów) oraz Ir[(ppy)₂dtbbpy]PF₆ (4.6 mg, 5.00 μmol, 0.01 equiv) lub TMSOTf (144.4 mg, 0.65 mmol, 1.30 equiv) i dodano TPP-BF₄ (9.9 mg, 0.025 mmol, 5 mol%) (dla morfolin). Reakcję mieszano przez 16 lub 48 godzin w temperaturze pokojowej pod wpływem niebieskich diod LED (30 W) z wentylatorem chłodzącym w celu utrzymania temperatury. Dodano NH₃(aq) (1 ml, ok. 12 M) i mieszano reakcję przez kolejne 10 min. Po usunięciu rozpuszczalników pod próżnią pozostałość ponownie rozpuszczono w CH₂Cl₂/NH₃(aq) i przefiltrowano przez Celite. Przesącz ekstrahowano CH₂Cl₂ a połączone warstwy organiczne przemyto NH₃(aq). Końcowe ekstrakty organiczne wysuszono nad Na₂SO₄, przefiltrowano i zagęszczono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej, uzyskując pożądany produkt.

Ogólna procedura cyklizacji przy użyciu reaktora przepływowego

W zależności od odczynnika SLAP i aldehydu można zastosować trzy różne procedury:

(Procedura A): Imina (0.50 mmol, 1.00 equiv) została rozpuszczona w 10:1 CH₃CN/HFIP. Dodano katalizator (0.03 mmol, 5mol%) i TMSOTf (0.65 mmol, 1.30 equiv), a powstały roztwór mieszano przez 3-5min. Mieszaninę poddano działaniu reaktora przepływowego przy szybkości przepływu r = 0,10 ml/min pod wpływem niebieskiego światła. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono CH₂Cl₂  (15 mL) i dodano 10% roztwór NH₄OH (5 mL). Fazy rozdzielono, a fazę wodną ekstrahowano CH₂Cl₂  (3 x 10 ml). Fazy organiczne połączono, przemyto solanką, wysuszono nad MgSO₄ i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej w celu uzyskania czystych produktów.

(Procedura B): Patrz Procedura A, ale użyto 10 mol % katalizatora, a szybkość przepływu zmniejszono do r = 0,06 ml/min.

(Procedura C): Patrz procedura A, ale użyto 10% mol katalizatora.

(Procedura C).

Referencje

1. Luescher MU, Geoghegan K, Nichols PL, Bode JW. 2015. Aldrichim. Acta. 48(43):

2. SnAP Reagents. [Internet]. Sigma Aldrich: Available from: https://www.sigmaaldrich.com/technical-documents/articles/technology-spotlights/snap-reagents

3. Hsieh S, Bode JW. 2016. Silicon Amine Reagents for the Photocatalytic Synthesis of Piperazines from Aldehydes and Ketones. Org. Lett.. 18(9):2098-2101. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.6b00722

4. Hsieh S, Bode JW. 2017. Lewis Acid Induced Toggle from Ir(II) to Ir(IV) Pathways in Photocatalytic Reactions: Synthesis of Thiomorpholines and Thiazepanes from Aldehydes and SLAP Reagents. ACS Cent. Sci.. 3(1):66-72. https://doi.org/10.1021/acscentsci.6b00334

5. Jackl MK, Legnani L, Morandi B, Bode JW. 2017. Continuous Flow Synthesis of Morpholines and Oxazepanes with Silicon Amine Protocol (SLAP) Reagents and Lewis Acid Facilitated Photoredox Catalysis. Org. Lett.. 19(17):4696-4699. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.7b02395