5.32372

THZ1

≥96% (HPLC), solid, Cdk7 inhibitor, Calbiochem^®

• Synonim(y): ( E)-N-(3-(5-chloro-4-(1H-indol-3-ylo)pirymidyn-2-yloamino)fenylo)-4-(4-(dimetyloamino)but-2-enamido)benzamid, 4HCl, THZ1, HCl
• Wzór empiryczny (zapis Hilla): C₃₁H₂₈ClN₇O₂ · 4HCl
• Masa cząsteczkowa: 711.90
• Kod UNSPSC: 12352200
• NACRES: NA.77

Właściwości

• Nazwa produktu: Inhibitor Cdk7 VIII, THZ1,
• Próba: ≥96% (HPLC)
• Poziom jakości: 100
• Formularz: solid
• producent / nazwa handlowa: Calbiochem^®
• warunki przechowywania: OK to freeze; desiccated (hygroscopic); protect from light
• kolor: yellow
• rozpuszczalność: DMSO: 50 mg/mL
• temp. przechowywania: −20°C

Opis

Opis ogólny

THZ1 jest wysoce silnym, selektywnym i nieodwracalnym inhibitorem Cdk7 (IC50 = 3,2 nM). Działa poprzez allosteryczną i kowalencyjną modyfikację Cys312 zlokalizowanej poza kanoniczną domeną kinazy. Wykazano, że blokuje fosforylację Ser5 i Ser7 w RNAPII CTD, wewnątrzkomórkowym substracie Cdk7 (<250 nM, 4 h w komórkach Jurkat). Nie wpływa na aktywność zmutowanej Cdk7 C312S. Wykazuje stosunkowo słabą aktywność wobec Cdk12 (IC50 = 250 nM), Cdk1 i Cdk2. Hamuje proliferację i żywotność komórek linii komórkowych T-ALL i CLL oraz indukuje apoptozę ze znacznym obniżeniem poziomów MCL-1 i XIAP. Indukuje również znaczną redukcję poziomu transkryptu i białka RUNX1, TAL i GATA3 (~ 50 nM). Hamuje wzrost ksenograftów komórek KOPTK1 w modelu mysim (10 mg/kg m.c.).

Działania biochem./fizjol.

THZ1, fenylaminopirymidyna zawierająca akryloamid, która pomimo powinowactwa kompetycyjnego ATP do wielu kinaz (IC50 ≤1 µM przeciwko wiązaniu sondy ATP do 22 kinaz w badaniu przesiewowym panelu KiNativ), działa skutecznie tylko jako nieodwracalny inhibitor Cdk7 i Cdk12, a prawdopodobnie także Ckd13 i Cdk19 ze względu na konformacyjne położenie C-końcowej Cys poza domeną kinazy (C312 ludzkiej i mysiej Cdk7; C1539, C1517, C349). Cdk19, ze względu na konformacyjne pozycjonowanie C-końcowego Cys poza domeną kinazy (C312 ludzkiego i mysiego Cdk7; C1539, C1517, C349 ludzkiego Cdk12, Cdk13, Cdk19, odpowiednio) przylegającego do cząsteczki akryloamidu leku w szczelinie ATP, umożliwiając tworzenie wiązań kowalencyjnych. Ze względu na nieodwracalny sposób działania, wykazano, że inkubacja trwająca od 3 do 5 godzin najskuteczniej hamuje wewnątrzkomórkowe Ckd7 i Cdk12 (skuteczne stężenie od 100 do 500 nM w hodowlach 293A, HeLa S3, Jurkat i Loucy). Podobnie, wykazano, że wymywanie leku po inkubacji THZ1 nie wpływa na jego siłę działania przeciwko fosforylacji substratów komórkowych Cdk7 (RNAPII S2/5/7, Cdk1 T161, Cdk2 T160, Cdk9 T186) lub proliferacji komórek. Wśród wrażliwych na THZ1 linii komórkowych z ostrą białaczką limfoblastyczną z komórek T (T-ALL; IC50 w nM = 0.49/KOPTK1, 0.54/Loucy, 0.61/DND-41, 50 nM/Jurkat przez komórkowy pomiar ATP po 72 inkubacji), które zależą od transkrypcji RUNX1 w celu proliferacji i są szczególnie wrażliwe na śmierć apoptotyczną wywołaną przez THZ1. Wstrzyknięcie dożylne jest skuteczne w hamowaniu proliferacji KOPTK1 u myszy (o 91%; 10 mg/3,3 ml/Kg/12 h, BID, przez 29 dni tydzień po wstrzyknięciu komórek nowotworowych) in vivo bez wpływu na masę ciała zwierząt.

Cechy i korzyści

• Przepuszczalny dla komórek
• Nietoksyczny
• Ukierunkowany na miejsce ATP
• Nieodwracalny inhibitor

Ostrzeżenie

Toksyczność: Standardowa obsługa (A)

Rekonstytucja

Do rekonstytucji należy używać wyłącznie świeżego DMSO.

Po rekonstytucji, podzielić i zamrozić (-20°C). Roztwory podstawowe są stabilne przez okres do 3 miesięcy w temperaturze -20°C.

Inne uwagi

Należy pamiętać, że masa cząsteczkowa tego związku jest zależna od partii ze względu na zmienną zawartość wody.

Informacje prawne

CALBIOCHEM is a registered trademark of Merck KGaA, Darmstadt, Germany

Ta strona może zawierać tekst przetłumaczony maszynowo.

Informacja o środkach bezpieczeństwa

• Kod klasy składowania: 11 - Combustible Solids
• Klasa zagrożenia wodnego (WGK): WGK 3
• Temperatura zapłonu (°F): Not applicable
• Temperatura zapłonu (°C): Not applicable