Building block per la degradazione di proteine
La degradazione proteica mirata (TPD) è una moderna strategia per la scoperta di nuovi farmaci, che mira a interferire con la via di degradazione proteasomica nella cellula in modo da eliminare dalle cellule le proteine dannose. Questa strategia ha il potenziale di sviluppare nuovi agenti terapeutici che differiscono considerevolmente dai classici inibitori e può essere messa in campo per colpire bersagli proteici ad oggi considerati come inaccessibili ai farmaci e malattie difficili da curare.
La nostra variegata offerta di building block per la degradazione di proteine ti permetterà di generare facilmente librerie di degradatori proteici da sottoporre a screening su cellule, per verificarne l’effettiva capacità di degradare il tuo bersaglio proteico. I nostri degradatori proteici, quali le chimere per proteolisi mirata (proteolysis targeting chimeras, o molecole PROTAC®), sono molecole bifunzionali che constano di tre componenti essenziali: ad una estremità, un ligando in grado di legarsi alla proteina di interesse (POI); all’estremità opposta, un secondo ligando che si lega ad una ligasi E3; nel mezzo, un crosslinker a fare da ponte tra i ligandi. I legami che si instaurano, in contemporanea, tra il degradatore proteico e le due proteine avvicina queste ultime a sufficienza perché si determini una poli-ubiquitinazione da parte dell’enzima E2 associato alla ligasi E3: così marcata, la POI viene poi degradata tramite il proteasoma.
La progettazione attenta di piccole molecole chimeriche in grado di agire da degradatori mirati è cruciale per la riuscita del processo di degradazione della proteina bersaglio. Anche la minima modifica ai ligandi o al crosslinker può influire sulla formazione dei legami con la POI o la ligasi E3. Per questo si procede per minime modifiche strutturali successive alla sintesi di tutta una serie di analoghi, da sottoporre poi a screening per individuare quale tra loro sia il più idoneo ad innescare la degradazione auspicata. Per rendere più veloce la sintesi, i building block che abbiamo predisposto per la degradazione proteica sono dei coniugati tra crosslinker e ligandi per la ligasi E3, dotati di un gruppo funzionale laterale pronto a formare un legame covalente con il ligando target. Dal momento che uno stesso gruppo funzionale caratterizza ogni singola serie di building block, un ligando target potrà essere coniugato in un sol colpo a più building block così da disporre agevolmente di un’intera libreria da sottoporre a screening.
I nostri building block per la degradazione di proteine sono ottenuti per permutazione dei seguenti componenti:
- ligandi specifici per la ligasi E3 Cereblon (CRBN) o la ligasi E3 von Hippel–Lindau (VHL)
- crosslinker di lunghezza e composizione variabili
- siti di coniugazione pronti a reagire con i gruppi funzionali più comuni
Vantaggi dei nostri building block per la degradazione di proteine
- Compatibilità: i linker possono coniugarsi facilmente ai gruppi funzionali comunemente presenti sui ligandi target.
- Design di molecole: la varietà di combinazioni possibili tra linker e ligandi è strategica per facilitare la progettazione dei degradatori di interesse.
- Risparmio di tempo: i coniugati ligando E3-crosslinker riducono il tempo necessario alla sintesi dei degradatori.
- Preparazione di librerie: l’impiego di building block con il medesimo sito di coniugazione rende possibile la preparazione simultanea di numerosi degradatori proteici mediante sintesi parallela.
PROTAC® è un marchio registrato della Arvinas Operations, Inc., ed è usato in licenza.
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