Degradazione proteica mirata
La degradazione proteica mirata (TPD) è una moderna strategia finalizzata allo sviluppo di nuovi farmaci: l’eliminazione dalle cellule delle proteine dannose viene ottenuta sfruttando i processi di degradazione cellulare. Uno di questi processi è la via ubiquitina-proteasoma, un meccanismo di “controllo qualità” intracellulare che utilizza le ubiquitina-proteina ligasi E3 e i loro partner per andare alla ricerca di proteine danneggiate o mal ripiegate e degradarle per mezzo dei proteasomi, i cosiddetti “cestini dei rifiuti cellulari”. Le chimere per la proteolisi mirata (PROTAC® ) sono molecole eterobifunzionali contenenti un ligando specifico per la proteina bersaglio, detto “warhead” (testata) e un ligando per ligasi E3, uniti tra loro da uno spaziatore (linker).
Aggiunte alle cellule, attraggono la proteina bersaglio verso la ligasi E3, “dirottando” la via proteolitica proteasomiale verso la rimozione della proteina nociva. Questo approccio al silenziamento delle proteine produce fenotipi che sono considerati l’equivalente chimico delle CRISPR, ma provvisti del controllo tipico delle piccole molecole.
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La degradazione di un bersaglio mediata da PROTAC® offre molti vantaggi rispetto alla tradizionale inibizione mediante occupazione del sito di legame da parte di piccole molecole. I degradatori proteici sviluppati da lead, testate bersaglio-specifiche o inibitori danno prova di migliori risposte cellulari e migliore selettività rispetto al bersaglio. Poiché l’agente responsabile della degradazione non viene eliminato insieme al bersaglio, esso viene riciclato e opera in maniera catalitica in dosi più basse. Infine, là dove circa l’80% delle proteine bersaglio è risultato intrattabile con le piccole molecole tradizionali a causa della mancanza di cavità di legame o di siti attivi (“undruggable”), ligandi a minore affinità sono stati convertiti in efficienti agenti di degradazione per la loro capacità di attrarre svariati bersagli verso una ligasi E3. Anche per queste ragioni, si guarda oggi ai degradatori di proteine come a nuove modalità per lo sviluppo di farmaci, nuovi strumenti di ricerca con un futuro promettente.
Progettare degradatori proteici non è semplice, perché devono interagire contemporaneamente sia con la proteina bersaglio sia con la ligasi E3. Spesso si adotta un approccio modulare per generare librerie di PROTAC® da sottoporre a screening rispetto alla capacità di degradare le proteine di interesse. A tal fine, si ricorre a permutazioni strategiche dei ligandi per le ligasi E3, delle testate specifiche per le proteine bersaglio e dei ponti di connessione, guardando con crescente attenzione alle proprietà dei ponti di legame e ai vettori di uscita. Ciascun elemento di una libreria di degradatori proteici viene analizzato quanto a capacità di degradazione del bersaglio nelle cellule, allo scopo di individuare candidati (lead) da ottimizzare e caratterizzare ulteriormente.
PROTAC® è un marchio registrato della Arvinas Operations, Inc., ed è usato in licenza.
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