Fluorowane azydki: Chemia kliknięć spotyka fluor

Nowa grupa narzędzi do wprowadzania grup fluorowanych została wprowadzona we współpracy z CF Plus Chemicals, specjalistą w dziedzinie chemii fluoroorganicznej.

Azydki organiczne stały się bardzo popularnymi blokami budulcowymi w naukach przyrodniczych ze względu na ich bogatą chemię, w szczególności katalizowaną miedzią cykloaddycję azydkowo-alkilową, zwaną również reakcją typu click¹, której znaczenie zostało potwierdzone przyznaniem Nagrody Nobla w dziedzinie chemii w 2022 roku.

Solidność tej transformacji doprowadziła do licznych zastosowań w chemii kombinatorycznej i kilku nowych technologii odkrywania leków o wysokiej przepustowości, takich jak biblioteki zakodowane w DNA.²

Małe fluorowane azydki organiczne to egzotyczne cząsteczki, które łączą w sobie łatwość przyłączania z szerokim wyborem grup fluorowanych istotnych dla programów odkrywania chemii medycznej.

Do tej pory małocząsteczkowe azydki fluoroalkilowe wymykały się powszechnemu stosowaniu w naukach przyrodniczych ze względu na ich postrzeganą niebezpieczną naturę i słabą dostępność komercyjną.

Teraz oferujemy kilka małocząsteczkowych fluorowanych azydków jako przetestowane pod kątem bezpieczeństwa, łatwe w obsłudze rozwiązania. Ze względu na wysoką lotność tych związków, są one dostarczane jako dobrze zdefiniowane rozcieńczone roztwory w tetrahydrofuranie lub 1,2-dimetoksyetanie i mogą być łatwo przechowywane w zamrażarce.

Rysunek 1. Nowo dostępne struktury fluorowanych azydków z numerami katalogowymi.

Te azydki fluoroalkilowe ulegają katalizowanej miedzią cykloaddycji alkinowo-azidowej, tworząc 1,4-regioizomery z wysoką selektywnością (Rysunek 2).^3,4

Rysunek 2. Katalizowana miedzią cykloaddycja alkinów do azydków za pomocą dwóch metod z wieloma grupami funkcyjnymi. Metoda A: CuSO₄ - 5H₂O (10% mol), L-askorbinian Na (10% mol), H₂O. Metoda B: 3-metylosalicylan miedzi(I) (CuMeSaI) (1-5 mol %).

Oprócz klasycznej katalizowanej miedzią reakcji typu click, elektrofilowa natura fluorowanych azydków pozwala na ich cykloaddycję z łatwo enolizowalnymi ketonami z grupami odbierającymi elektrony poprzez generowane in situ enaminy, tworząc 4,5-dipodstawione-1,2,3-triazole.^4,5

Rysunek 3. Cykloaddycja fluorowanych azydków z wieloma enolizowalnymi ketonami z grupami odciągającymi elektrony poprzez generowane przez nie in situ enaminy.

Od N-perfluoroalkilowych triazoli do innych N-perfluoroalkilowych heterocykli

Triazole N-perfluoroalkilotriazole mogą również służyć jako użyteczne materiały wyjściowe do syntezy różnych, trudno dostępnych N-perfluoroalkilowanych azaheterocykli.

Zastosowując katalizę Rh w warunkach mikrofalowych, N-fluoroalkilo-1,2,3-triazole ulegają denitrogennemu otwarciu pierścienia do reaktywnych półproduktów Rh-karbenoidowych, które można przechwycić z różnymi partnerami reakcji, takimi jak nitryle, etery enolowe, acetale sililoketenowe lub izocyjaniany, uzyskując wcześniej nieznane N-perfluoroalkilo-1,2,3-triazole.i>N-perfluoroalkiloimidazoli, piroli, imidazolonów i pirolonów.⁶

Rysunek 4. Denitrogenne otwarcie pierścienia w warunkach mikrofalowych przy użyciu katalizatora rodowego.

W przeciwieństwie do bezpośredniej N-perfluoroalkilacji imidazoli z hiperwartościowymi odczynnikami jodo-perfluoroalkilowymi, która prowadzi do powstania regioizomerów⁷, katalizowana przez Rh transanulacja zapewnia wygodny dostęp do regioizomerycznie czystych N-perfluoroalkilowych imidazoli.

Rysunek 5. Regioizomerycznie czyste N-perfluoroalkiloimidazole syntetyzowane poprzez katalizowaną rodem transanulację.

N-fluoroalkilo-triazole mogą ulegać chemoselektywnej i regioselektywnej katalizowanej przez Rh [4+3] annulacji z 1,3-dienami, zapewniając dostęp do trudno dostępnych N-fluoroalkiloazepin.⁸

Rysunek 6. N-fluoroalkiloazepiny zsyntetyzowane poprzez katalizowaną rodem [4+3] annulację z 1,3 dienami.

Właściwości N-trifluorometylowanych azaheterocykli

N-trifluorometylowe heterocykle azotowe, takie jak pirazole lub benzimidazole, są stabilne wobec hydrolizy, w przeciwieństwie do N-trifluorometylowych amin drugorzędowych lub trzeciorzędowych. Te azole wykazują korzystne właściwości chemii medycznej, takie jak zwiększona lipofilowość i przepuszczalność Caco-2, brak reaktywności z glutationem i zmniejszone pK_a; co czyni je interesującymi blokami konstrukcyjnymi w projektowaniu leków.⁹

Chociaż N-trifluorometylowe azole są rzadkimi związkami,^10,11 ta grupa zaczyna pojawiać się w potencjalnych kandydatach na leki. Na przykład, zastąpienie podstawnika metylowego na azocie w inhibitorze kinazy punktu kontrolnego 1 (CHK1) grupą trifluorometylową spowodowało stłumienie N-dealkilacji przy zachowaniu porównywalnej aktywności hamującej.¹²  

Podstawione azydki fluoroalkilowe

Pochodne kwasu azydodifluorooctowego są klikalnymi blokami budulcowymi, które wprowadzają dodatkowy wektor do budowania złożoności molekularnej.

Azydodifluorooctan etylu jest wszechstronnym materiałem, który reaguje z alkinami w warunkach bezwodnych, dając N-etoksykarbonylodifluorometylotriazole, które mogą być hydrolizowane do odpowiednich kwasów, przekształcane w amidy przez bezpośrednie amidowanie aminami bogatymi w elektrony, redukowane do alkoholi pierwszorzędowych lub przekształcane w kwasy hydroksamowe w reakcji z hydroksyloaminą.

Ponieważ kwasy hydroksamowe są silnymi wiązaczami metali Zn(II) i Fe(III) i stanowią istotny składnik różnych inhibitorów metaloenzymów (na przykład deacetylazy histonowej, anhydrazy węglanowej, metaloproteinazy macierzy i innych),¹³ fluorowane kwasy hydroksamowe są interesującym dodatkiem do armamentarium grup wiążących metale. Wykazano, że fluorowanie alfa zapewnia hydroksaminianom i amidom kwasu walproinowego lepszy profil przeciwdrgawkowy.¹⁴

Rysunek 7. Przykłady reakcji z użyciem azydodifluorooctanu etylu jako materiału wyjściowego do syntezy N-etoksykarbonylodifluorometylotriazoli, które można dalej poddać reakcji z odpowiednimi kwasami, amidami, pierwszorzędowymi alkoholami lub kwasami hydroksamowymi.

Azydodifluoroacetamid jest budulcem do bezpośredniego wprowadzenia rzadkiej grupy difluorokarboksyamidowej.

Rysunek 8. Cząsteczka difluorokarboksyamidu zsyntetyzowana przy użyciu azydodifluoroacetamidu.

W porównaniu do ich niefluorowanych odpowiedników, wszystkie pochodne kwasu azydodifluorooctowego powinny mieć znacznie niższe wartości pK_a, a zatem oferują dodatkowe możliwości w projektowaniu leków.

Grupa 3,5-bis-(trifluorometylo)-benzylowa stanowi uprzywilejowany motyw występujący w kilku kandydatach na leki. Na przykład, w syntezie antagonistów neurokininy-1 Eli Lilly, azydek 3,5-bis(trifluorometylo)benzylu służył jako kluczowy materiał wyjściowy do montażu disubstytuowanego rdzenia triazolowego poprzez cykloaddycję azydkowo-ketonową z udziałem zasady.¹⁵

Rysunek 9. Przykład azydku 3,5-bis(trifluorometylo)benzylu stosowanego jako kluczowy materiał wyjściowy w syntezie antagonistów neurokininy-1 firmy Elli Lilly.

¹⁹F NMR zastosowania fluorowanych azydków

Fluorowane azydki, zwłaszcza te z magnetycznie równoważnymi atomami fluoru, oferują dodatkową użyteczną właściwość wprowadzania czułej sondy ¹⁹F NMR do różnych cząsteczek, począwszy od małocząsteczkowych kandydatów na leki, bibliotek do odkrywania fragmentów ¹⁹F NMR opartych na lekach.F NMR do różnych cząsteczek, począwszy od małocząsteczkowych kandydatów na leki, bibliotek do odkrywania leków opartych na fragmentach ¹⁹F NMR^16,17 do biomolekuł, takich jak peptydy, białka,¹⁸ i inne.

W kontekście oligonukleotydów, zamiast wprowadzać sondę ¹⁹F NMR poprzez włączenie niestandardowo zaprojektowanych fluorowanych nukleozydów, solidna reakcja kliknięcia może być wykorzystana do wprowadzenia różnych fluorowanych grup przy użyciu łatwo dostępnych alkilowanych prekursorów.

 

Specjalne podziękowania dla CF Plus Chemicals za dostarczenie informacji zawartych w tym artykule!

Referencje

1. Rostovtsev, V. v; Green, L. G.; Fokin, V. v; Sharpless, K. B. 2002. A Stepwise Huisgen Cycloaddition Process: Copper(I)-Catalyzed Regioselective “Ligation” of Azides and Terminal Alkynes. Angew. Chem. Int. Ed.. 41(14):2596-2599. https://doi.org/https://doi.org/10.1002/1521-3773(20020715)41:14<2596::AID-ANIE2596>3.0.CO;2-4

2. Fitzgerald PR, Paegel BM. 2021. DNA-Encoded Chemistry: Drug Discovery from a Few Good Reactions. Chem. Rev.. 121(12):7155-7177. https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.0c00789

3. Blastik ZE, Voltrová S, Matoušek V, Jurásek B, Manley DW, Klepetářová B, Beier P. 2017. Azidoperfluoroalkanes: Synthesis and Application in Copper(I)‐Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition. Angew. Chem.. 129(1):352-355. https://doi.org/10.1002/ange.201609715

4. Voltrová S, Putovný I, Matoušek V, Klepetářová B, Beier P. 2018. Reintroducing Azidodifluoromethane: Synthesis, Stability and [3+2] Cycloadditions. Eur. J. Org. Chem.. 2018(37):5087-5090. https://doi.org/10.1002/ejoc.201800650

5. Blastik ZE, Klepetářová B, Beier P. 2018. Enamine-Mediated Azide-Ketone [3 + 2] Cycloaddition of Azidoperfluoroalkanes. ChemistrySelect. 3(25):7045-7048. https://doi.org/10.1002/slct.201801344

6. Motornov V, Markos A, Beier P. A rhodium-catalyzed transannulation of N-(per)fluoroalkyl-1,2,3-triazoles under microwave conditions – a general route to N-(per)fluoroalkyl-substituted five-membered heterocycles. Chem. Commun.. 54(26):3258-3261. https://doi.org/10.1039/c8cc01446a

7. Niedermann K, Früh N, Senn R, Czarniecki B, Verel R, Togni A. 2012. Direct Electrophilic N-Trifluoromethylation of Azoles by a Hypervalent Iodine Reagent. Angew. Chem. Int. Ed.. 51(26):6511-6515. https://doi.org/10.1002/anie.201201572

8. Motornov V, Beier P. 2018. Chemoselective Aza-[4+3]-annulation of N-Perfluoroalkyl-1,2,3-triazoles with 1,3-Dienes: Access to N-Perfluoroalkyl-Substituted Azepines. J. Org. Chem.. 83(24):15195-15201. https://doi.org/10.1021/acs.joc.8b02472

9. Schiesser S, Chepliaka H, Kollback J, Quennesson T, Czechtizky W, Cox RJ. 2020. N-Trifluoromethyl Amines and Azoles: An Underexplored Functional Group in the Medicinal Chemist's Toolbox. J. Med. Chem.. 63(21):13076-13089. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.0c01457

10. Milcent T, Crousse B. 2018. The main and recent syntheses of the N-CF₃ motif. Comptes Rendus Chimie. 21(8):771-781. https://doi.org/10.1016/j.crci.2017.09.003

11. Sokolenko TM, Petko KI, Yagupolskii LM. 2009. N-trifluoromethylazoles. Chem Heterocycl Comp. 45(4):430-435. https://doi.org/10.1007/s10593-009-0289-4

12. Samadder P, Suchánková T, Hylse O, Khirsariya P, Nikulenkov F, Drápela S, Straková N, Vaňhara P, Vašíčková K, Kolářová H, et al. 2017. Synthesis and Profiling of a Novel Potent Selective Inhibitor of CHK1 Kinase Possessing Unusual N-trifluoromethylpyrazole Pharmacophore Resistant to Metabolic N-dealkylation. 16(9):1831-1842. https://doi.org/10.1158/1535-7163.mct-17-0018

13. Citarella A, Moi D, Pinzi L, Bonanni D, Rastelli G. 2021. Hydroxamic Acid Derivatives: From Synthetic Strategies to Medicinal Chemistry Applications. ACS Omega. 6(34):21843-21849. https://doi.org/10.1021/acsomega.1c03628

14. Gravemann U, Volland J, Nau H. 2008. Hydroxamic acid and fluorinated derivatives of valproic acid: Anticonvulsant activity, neurotoxicity and teratogenicity. Neurotoxicology and Teratology. 30(5):390-394. https://doi.org/10.1016/j.ntt.2008.03.060

15. Jeff Thrasher, K.; Hembre, E. J.; Gardinier, K. M.; Savin, K. A.; Eric Hong, J.; Jungheim, L. N.; Word Style, M. PYRIDINE METALLATIONS IN THE SYNTHESIS OF TRIAZOLE BASED NK-1 ANTAGONISTS; 2006; Vol. 67.

16. Norton R, Leung E, Chandrashekaran I, MacRaild C. Applications of ¹⁹F-NMR in Fragment-Based Drug Discovery. Molecules. 21(7):860. https://doi.org/10.3390/molecules21070860

17. Dalvit C, Vulpetti A. 2019. Ligand-Based Fluorine NMR Screening: Principles and Applications in Drug Discovery Projects. J. Med. Chem.. 62(5):2218-2244. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.8b01210

18. Marsh ENG, Suzuki Y. 2014. Using ¹⁹F NMR to Probe Biological Interactions of Proteins and Peptides. ACS Chem. Biol.. 9(6):1242-1250. https://doi.org/10.1021/cb500111u