5.09880

Inhibitor IDH2, specyficzny dla mutacji somatycznej R140Q, AGI-6780

• Synonim(y): Inhibitor mutanta somatycznego dehydrogenazy izocytrynianowej 2 R140, AGI6780
• Wzór empiryczny (zapis Hilla): C₂₁H₁₈F₃N₃O₃S₂
• Numer CAS: 1432660-47-3
• Masa cząsteczkowa: 481.51
• Numer MDL: MFCD26097285
• Kod UNSPSC: 12352200
• NACRES: NA.77

Właściwości

• Próba: ≥95% (HPLC)
• Poziom jakości: 100
• Formularz: powder
• producent / nazwa handlowa: Calbiochem^®
• warunki przechowywania: OK to freeze; protect from light
• kolor: off-white
• rozpuszczalność: DMSO: 100 mg/mL
• temp. przechowywania: 2-8°C
• ciąg SMILES: FC(F)(F)c1cc(ccc1)NC(=O)Nc2c(ccc(c2)[S](=O)(=O)NC4CC4)c3c[s]cc3
• InChI: 1S/C21H18F3N3O3S2/c22-21(23,24)14-2-1-3-16(10-14)25-20(28)26-19-11-17(32(29,30)27-15-4-5-15)6-7-18(19)13-8-9-31-12-13/h1-3,6-12,15,27H,4-5H2,(H2,25,26,28)
• Klucz InChI: CCAWRGNYALGPQH-UHFFFAOYSA-N

Opis

Opis ogólny

Przepuszczalny dla komórek sulfonamid mocznikowy, który hamuje aktywność dimerów dehydrogenazy izocytrynianowej 2 (IDH2) zawierających mutant R140Q w sposób α-ketoglutaranu/α-KG-niekonkurencyjny i NADPH-niekonkurencyjny poprzez stabilizację zmutowanych dimerów w nieaktywnej konformacji poprzez allosteryczną interakcję o wysokim powinowactwie na interfejsie dimeru z powolną kinetyką wiązania(_kon = 5. 8 x 104/M/min; koff = 8.3 x 10-3/min), wykazując jednocześnie znacznie zmniejszoną siłę działania przeciwko dimerowi IDH2 wt katalizowanemu przez produkcję α-KG.8 x^104/M/min;_koff = 8.3 x ^10-3/min), wykazując jednocześnie znacznie zmniejszoną siłę działania wobec katalizowanej przez dimer IDH2 produkcji α-KG i niewielką lub żadną aktywność wobec mutanta IDH1 lub R132H IDH2. Selektywnie hamuje produkcję 2-HG w hodowlach U87 z ekspresją mutanta IDH2 R140Q, ale nie R132H (_IC50 w 48 h = 11 nM vs. >100 µM). Wykazano, że leczenie AGI-6780 (5 µM) pierwotnych hodowli szpiku kostnego od pacjentów z AML z mutacją R140Q reaktywuje różnicowanie niedojrzałych blastów AML bez cytotoksyczności.

Przepuszczalny dla komórek ureido-benzenosulfonamid, który hamuje konwersję α-ketoglutaranu (α-KG)-do-(R)-2-hydroksyglutaranu (2-HG) katalizowaną przez dimery dehydrogenazy izocytrynianowej-2 (IDH2) zawierające mutanta R140Q (_IC50/czas preinkubacji = 4 nM/16 h & 120 nM/1 h wobec heterodimeru R140Q-wt; 23 nM/16 h & 170 nM/1 h wobec homodimeru R140Q) w sposób niekonkurencyjny wobec substratu i niekonkurencyjny wobec NADPH poprzez ukierunkowanie na interfejs dimeru poprzez allosteryczną interakcję o wysokim powinowactwie z kinetyką powolnego wiązania(_kon = 5.8 x^104/M/min;_koff = 8.3 x ^10-3/min) i stabilizując zmutowane dimery w nieaktywnej konformacji, jednocześnie wykazując znacznie zmniejszoną siłę działania przeciwko katalizowanej przez dimer IDH2 produkcji α-KG (_IC50/czas preinkubacji = 190 nM/16 h & 2.7 µM/1 h) i niewielką lub żadną aktywność wobec LDHA, 3PGDH, GDH, G6PDH, mutanta R132H lub wt IDH1. Selektywnie hamuje produkcję 2-HG w hodowlach glejaka U87 z ekspresją R140Q IDH2 i erytroleukemii TF-1, ale nie w hodowlach U87 z ekspresją R132H (_IC50 w 48 h = odpowiednio 11 nM, 18 nM i >100 µM) i uwrażliwia TF-1 z ekspresją R140Q IDH2 na różnicowanie erytroidalne indukowane EPO. Podobnie, wykazano, że hamowanie produkcji 2-HG w pierwotnych hodowlach szpiku kostnego od pacjentów z AML z mutacją R140Q (całkowite zahamowanie za pomocą 5 µM AGI-6780) reaktywuje różnicowanie niedojrzałych blastów AML bez cytotoksyczności. Inhibitor IDH1, specyficzny dla mutacji somatycznej R132, AGI-5198 (>Cat. No. 410972) jest również dostępny.

Działania biochem./fizjol.

Docelowe _IC50: 4 nM/16 h i 120 nM/1 h przeciwko heterodimerowi R140Q-wt

Główny cel
(IDH2) mutanty R140Q

Odwracalny: tak

Przepuszczalność komórek: tak

Opakowanie

Pakowane w atmosferze gazu obojętnego

Ostrzeżenie

Toksyczność: Standardowa obsługa (A)

Inne uwagi

Wang, F., et al. 2013. Science340, 622.

Informacje prawne

CALBIOCHEM is a registered trademark of Merck KGaA, Darmstadt, Germany

Ta strona może zawierać tekst przetłumaczony maszynowo.

Informacja o środkach bezpieczeństwa

• Kod klasy składowania: 11 - Combustible Solids
• Klasa zagrożenia wodnego (WGK): WGK 3
• Temperatura zapłonu (°F): Not applicable
• Temperatura zapłonu (°C): Not applicable