グルタミン酸受容体（Gタンパク質ファミリー）

7回膜貫通型受容体スーパーファミリーに属するGタンパク質共役グルタミン酸受容体（「代謝調節型」グルタミン酸またはmGlu受容体とも呼ばれます）の存在は、1991年に最初のメンバーのクローニングによって明らかにされました。それ以降、このクラスの8つの受容体が発見されています。mGlu受容体は、Gタンパク質共役受容体の「クラスC」サブグループに属し、オルソステリックなアゴニスト結合部位を含有する大きなN末端ドメインの存在によって識別されます。mGlu1を用いた研究に基づき、これらの受容体はホモ二量体として存在し、N末端ドメインが、2つのローブがヒンジ領域によってつながった「クラムシェル」構造を形成すると考えられています。グルタミン酸はこれらのローブの間に結合し、閉状態を安定化させ、ホモ二量体の膜貫通領域のコンホメーション変化を伝達してGタンパク質共役を促進します。多くのサブタイプと細胞内相互作用タンパク質（Homer、Pick-1など）にC末端スプライスバリアントが存在することから、mGlu受容体の機能は複雑な細胞内調節を受けることが示唆されます。 

8つの受容体は、アミノ酸配列、Gタンパク質共役、薬理作用の類似性に基づき、3つのグループに分類されています。グループI（mGlu1および5）はG_qに結合し、イノシトールリン脂質の分解を介してシグナルを伝達する一方、グループII（mGlu2および3）とグループIII（mGlu4、6、7および8）はG_i/o に結合し、アデニリルシクラーゼを阻害します。さらに、3グループすべてのメンバーが、Gタンパク質を介して電位開口型カルシウムまたはカリウムチャネルと直接相互作用することができます。これらの受容体に関わる多数の薬理学的方法が存在します。その中にはいくつかの「グループ選択的」アゴニストがあり、具体的には、グループIに対するキスカル酸およびS-DHPG、グループIIに対する2R,4R-APDCおよびLY-354740、さらにはグループIIIに対するL-AP-4およびRS-PPGなどがあります。同様に、いくつかの「グループ選択的」アンタゴニストが同定されており、具体的にはグループIに対するLY393675、グループIIに対するLY341495およびMGS0039、グループIIIに対するMAP4およびUPB1110などがあります。

一部のmGlu受容体については、サブタイプ選択的リガンドも報告されています。グループIでは、mGlu1に対する選択的アンタゴニストとして、競合的アンタゴニストのLY-367385と、非競合的アンタゴニストのCPCCOEt、R214127およびBAY63-7620などがあります。mGlu5受容体に対しては、CHPGが、選択的であるものの効力が比較的低いアゴニストであり、選択的な非競合的アンタゴニストにはMPEP、MTEP、DeMeOBなどがあります。グループIIでは、天然のジペプチドNAAGがmGlu3受容体に対する選択的アゴニストです。グループIIIの中ではサブタイプ選択的薬剤はあまり手近にありませんが、(S)-homoAMPAはmGlu6受容体に対する弱いものの選択的なアゴニスト、(S)-3,4-DCPGはmGlu8受容体に対する強力な選択的アゴニストです。

mGluの薬理学の興味深い進展として、いくつかのサブタイプに対するアロステリックモジュレーターの発見があります。これらの化合物は、7回膜貫通ドメインに結合し、グルタミン酸による受容体活性化を正または負に調節します。上記のサブタイプ選択的な「非競合的アンタゴニスト」は、このように作用します。加えて、ポジティブアロステリックモジュレーター（受容体を直接活性化するのではなく、アゴニストの用量反応曲線を左にシフトさせます）が同定されており、たとえばmGlu1に対するRo 67-7476およびRo 01-6128、mGlu5に対するCPPHA、DFBおよびCDPPB、mGlu2に対するLY-487379、mGlu4に対するPHCCCなどがあります。興味深いことに、mGlu5に対する「ニュートラル」モジュレーターも同定されており（DCB）、これは、グルタミン酸部位の結合または受容体活性化を変化させることなく、このサブタイプに対するポジティブおよびネガティブアロステリックモジュレーターの作用を阻害します。治療的観点からいえば、アロステリックモジュレーターは、高い親和性、優れたサブタイプ選択性、伝達物質認識部位に作用するグルタミン酸アナログより良好な「薬らしい」性質（血液脳関門の通過など）を典型的に示し、神経伝達物質の放出と協調して、標的サブタイプに対するグルタミン酸の作用を上方または下方に調節するように働くことから、魅力的なアプローチです。

概して、Gタンパク質共役グルタミン酸受容体の3グループすべてがCNS全体に広く分布し、シナプス後部、シナプス前部、そして場合によってはグリアに局在するというエビデンスが存在します。グループII およびグループIII受容体の1つ以上が、自己受容体として機能し、神経終末からのグルタミン酸放出を媒介すると考えられています。シナプス前部のグループIIおよびIII受容体は、その他の神経伝達物質（たとえばドーパミンやGABA）の放出を直接減少させ、ヘテロ自己受容体として作用します。一方、シナプス前部のグループI受容体は、グルタミン酸放出を促進すると考えられます。興味深いことに、切断型N末端ドメインをもつmGlu4のバリアントが味蕾に存在し、グルタミン酸ナトリウムの特徴的な味であるうま味を生じさせると考えられています。（おそらく）シナプス後部のグループI受容体の活性化によって、NMDA受容体の機能が増強されます。mGlu1とmGlu5のアゴニストおよびポジティブアロステリックモジュレーターは、統合失調症の新たな治療法として提案されている一方、これらのサブタイプに対するアンタゴニストは、疼痛、薬物嗜癖、不安、パーキンソン病、肥満の治療候補として提案されており、神経保護作用や抗てんかん作用も有します。グループII受容体のアゴニストおよびポジティブアロステリックモジュレーターは、てんかん、不安、精神病の動物モデルにおいて有効性を示し、LY354740は全般性不安の患者に有効であることが報告されています。グループIIIのアゴニストおよびポジティブアロステリックモジュレーターは、てんかんの動物モデルにおいて有効であり、神経保護作用を示し、パーキンソン病の動物モデルにおいて運動機能障害を改善します。

 

下の表に一般的なモジュレーターなど、詳細を紹介します。その他の製品一覧につきましては、後述の「関連製品」の項をご参照ください。

現在の一般的名称	mGlu1	mGlu5	mGlu2	mGlu3
グループ分類	グループI	グループI	グループII	グループII
構造情報	1194 aa（ヒト）	1212 aa（ヒト）	872 aa（ヒト）	879 aa（ヒト）
グルタミン酸部位アゴニスト	S-DHPG（D3689） キスカル酸（Q2128）	S-DHPG（D3689） キスカル酸（Q2128） CHPG（C7743） z-CBQA	2R,4R-APDC（A7361） DCG-IV LY-354740（L1045） MGS 0039 LY379268	NAAG（A5930） 2R,4R-APDC（A7361） DCG-IV LY-354740（L1045） LY379268
グルタミン酸部位アンタゴニスト	LY-367385（L4420）	不明	LY341495c EGLU MGS 0039	LY341495c EGLU MGS 0039
ポジティブアロステリックモジュレーターb	Ro 67-7476 Ro 01-6128	CPPHA（C2247） DFB（D0943） CDPPB（SML0235）	LY-487379（L1170）	不明
アロステリックアンタゴニストb	CPCCOEt BAY36-7620 R214127	MPEP（M5435） SIB-1757（S9186） SIB-1893（S9311） MTEP（M4699） DMeOB（D6317） DCB（D1068）（ニュートラルリガンド）	不明	不明
シグナル伝達機構	Gq/11（IP3/DAG増加）	Gq/11（IP3/DAG増加）	Gi（cAMP調節）	Gi（cAMP調節）
最適な放射性リガンド	[3H]-キスカル酸 [3H]-R214127	[3H]-キスカル酸	[3H]-LY354740 [3H]-DCG IV [3H]-LY341495	[3H]-LY354740 [3H]-DCG IV [3H]-LY341495
組織発現	mGluRの発現はCNSの広範囲に及びますが、例外としてmGluR6はほぼ網膜のみに存在します
生理学的機能	グループI：mGluRはグルタミン酸神経伝達を促進します	グループII：mGluRは通常、グルタミン酸およびGABAを介する神経伝達を阻害します
疾患との関連	グループI：統合失調症、疼痛、薬物嗜癖、不安、パーキンソン病、肥満、脳卒中およびTBI、てんかん	グループII：不安、てんかん、精神病

脚注 a) Gタンパク質ファミリーは代謝調節型とも称されます。b) アロステリックリガンドはグルタミン酸認識部位の外に結合し、グルタミン酸反応を正に調節して非競合的アンタゴニストとして作用するか、アロステリック部位の相互作用のみを阻害するニュートラルなリガンドとして作用します。c) グループIおよびグループIII受容体に対しても顕著なアンタゴニズムを示します。d) 組換え受容体サブタイプを発現する細胞株での使用。

現在の一般的名称	mGlu4	mGlu6	mGlu7	mGlu8
グループ分類	グループIII	グループIII	グループIII	グループIII
構造情報	912 aa（ヒト）	853 aa（ヒト）	915 aa（ヒト）	908 aa（ヒト）
グルタミン酸部位アゴニスト	L-AP-4（A7929） L-SOP（P0878） RS-PPG（G6298）	L-AP-4（A7929） L-SOP（P0878） RS-PPG（G6298） S-homo-AMPA	L-AP-4 (A7929)	L-AP-4（A7929） L-SOP（P0878） RS-PPG（G6298） S-3,4-DCPG
ポジティブアロステリック モジュレーターb	PCCC	不明	不明	不明
アロステリックアンタゴニストb	不明	不明	不明	不明
シグナル伝達 機構	Gi（cAMP調節）	Gi（cAMP調節）	Gi（cAMP調節）	Gi（cAMP調節）
最適な放射性リガンド	[3H]-L-AP4	3H]-L-AP4 [3H]-LY341495d	[3H]-L-AP4 [3H]-LY341495d	[3H]-LY341495d [3H]-S-3,4-DCPG
組織発現	mGluRの発現はCNSの広範囲に及びますが、例外としてmGluR6はほぼ網膜のみに存在します
生理学的機能	グループIII：mGluRは通常、グルタミン酸およびGABAを介する神経伝達を阻害します
疾患との関連	グループIII：パーキンソン病、脳卒中、TBI、てんかん

略語

L-AP-4：2-アミノ-4-ホスホノ酪酸
(2R,4R)-APDC：(2R,4R)-アミノピロリジン-2,4-ジカルボン酸
BAY36-7620：(3aS,6aS)-6a-ナフタレン-2-イルメチル-5-メチリデン-ヘキサヒドロ-シクロペンタ[c]フラン-1-オン
z-CBQA：(Z)-1-アミノ-3-[2'-(3',5'-ジオキソ-1',2',4'-オキサジアゾリジニル)]シクロブタン-1-カルボン酸
CDPPB：3-シアノ-N-(1,3-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ベンズアミド
CHPG：(R/S)-2-クロロ-5-ヒドロキシフェニルグリシン
C4化合物：1-(2-ヒドロキシ-3-プロピル-4-[4-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェノキシ]-ブトキシ]フェニル)エタノン – Pinkerton, et al., J. Med. Chem., 47, 4595 (2004)を参照
C10化合物：2-[2-[3-(ピリジン-3-イルオキシ)フェニル]-2H-テトラゾール-5-イル]ピリジン – Huang, et al., Bioorg.Med. Chem. Lett., 14, 5473 (2004)を参照
CPCCOEt: 7-シクロプロパン[b]クロメン-1a-カルボン酸エチルエステル
CPPHA：N-[4-クロロ-2-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]フェニル]-2-ヒドロキシベンズアミド
DCG-IV：(2S,1'R,2'R,3'R)-2-(2,3 ジカルボキシシクロプロピル)グリシン
DCB：3,3'-ジクロロベンザルダジン
DFB：3,3'-ジフルオロベンザルダジン
DMeOB：3,3'-ジメトキシベンザルダジン
S-DHPG：(R,S)-3,5-ジヒドロキシフェニルグリシン
S-3,4-DCPG：(S)-3,4-ジカルボキシフェニルグリシン
E-GLU：(S)-α-エチルグルタミン酸
S-Homo-AMPA：(RS)-2-アミノ-4-(3-ヒドロキシ-5-メチルイソオキサゾール-4-イル)酪酸
LY341495：(2S)-2-アミノ-2-(1S,2S-2-カルボキシシクロプロナン-1-イル-3-(キサント-9-イル)プロパン酸)
LY354740：(+)-2-アミノビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,6-ジカルボン酸
LY367385：(+)-2-メチル-4-カルボキシフェニルグリシン
LY379268：(–)-2-チア-4-アミノビシクロ[3.1.0]ヘキサン-4,6-ジカルボキシレート
LY487379：2,2,2-トリフルオロ-N-[4-(2-メトキシフェノキシ)フェニル]-N-(3-ピリジニルメチル)-エタンスルホンアミド
MAP4：(S)-2-アミノ-2-メチル-4-ホスホノ酪酸
MGS 0039：(1R,2R,3R,5R,6R)-2-アミノ-3-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)-6-フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,6-ジカルボン酸
MPEP：2-メチル-6-(フェニルエチニル)ピリジン
MTEP：3-[(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)エチニル]ピリジン
NAAG：N-アセチル-L-アスパルチル-l-グルタミン酸
PHCCC：N-フェニル-7-(ヒドロキシリミノ)シクロプロパ[b]-クロメン-1a-カルボキサミド
Ro 01-6128：ジフェニルアセチルカルバミン酸エチルエステル
Ro 67-7476：(S)-2-(4-フルオロ-フェニル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-ピロリジン
R214127：1-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-b]キノリン-7-イル)-2-フェニル-1-エタノン
RS-PPG：(RS)-4-ホスホノフェニルグリシン
SIB-1757：6-メチル-2-(フェニルアゾ)-ピリジノール
SIB-1893：(E)-2-メチル-6-(2-フェニルエテニル)ピリジン
L-SOP：L-セリン-O-リン酸
UBP1110：(RS)-α-メチル-3-クロロ-4-ホスホノフェニルグリシン

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