上皮成長因子受容体 (EGFR) シグナリング

背景
上皮成長因子受容体 (EGFR) ・リガンド
    受容体活性化
EGFR シグナリング
    Ras/Raf シグナリングカスケード
    ホスファチジルイノシトール3キナーゼ／Akt シグナリングカスケード
    シグナル伝達性転写因子 (STAT) 経路
    ホスホリパーゼCγシグナリング
    Nck/PAKシグナリングカスケード
    Cbl仲介型エンドサイトーシス
    EGFRの核内への移動
分化中・疾患時のEGFR
まとめ

背景

上皮成長因子受容体（EGFR）は受容体チロシンキナーゼファミリー（RTK）に属し、ファミリーの中で最初に発見されたメンバーです。細胞外環境でさまざまなリガンドによって活性化され、細胞反応を伝達し、細胞増殖、細胞生存、成長や分化など、さまざまな細胞活動に介在します。EGFRは多くの臓器で発現しており、異常な発現はさまざまながんに関与しています。本レビューは主として、EGFR経路のさまざまなシグナリングとそのシグナル伝達経路について紹介します。

上皮成長因子受容体 (EGFR)とリガンド

ErbBファミリーはEGFR（ErbB-1/HER1）、ErbB-2（Neu、HER2）、ErbB-3（HER3）、およびErbB-4（HER4）という4つの受容体で構成されます。このタンパク質の受容体チロシンキナーゼファミリー（RTK）には細胞外リガンド結合ドメイン、疎水性膜貫通ドメイン、および細胞質チロシンキナーゼドメインがあります （表1）。ErbB受容体は、結合特異性を生じさせる3つのジスルフィド結合が特徴的なEGFファミリーの成長因子によって活性化されます。さらに構造的モチーフとして、免疫グロブリン様ドメイン、ヘパリン結合部位、およびグリコシル化部位があります^1,2。 

表 1 シグナル受容体・リガンド

受容体	リガンド
EGFR	EGF、トランスフォーミング増殖因子-α (TGF-α)、アンフィレグリン (AR)、ベータセルリン (BTC)、ヘパリン結合性上皮増殖因子 (HB-EGF) およびエピレギュリン (EPR)
ErbB2	なし
ErbB3	NRG-1・NRG-2
ErbB4	ベータセルリン (BTC)、ヘパリン結合EGF様成長因子(HB-EGF)、エピレギュリン (EPR)、トモレギュリン、NRG-1、NRG2、NRG3、NRG4

受容体活性化

受容体活性化は細胞膜上でのカスケード反応が引き金になります。

• リガンド結合：各リガンドが同族ErbB受容体の細胞外ドメインに結合します
• 受容体の二量体化：リガンド結合によって受容体のホモまたはヘテロ二量体形成が誘発されます³。
• キナーゼドメインの活性化：カルボキシ基末端の主要チロシン残基が自己リン酸化されて受容体を活性化し、タンパク質がSrcホモロジー2（SH2）およびホスホチロシン結合ドメイン（PTB）にドッキングする部位として働き、細胞内シグナリングの引き金になります^3,4。 

図1． EGFRシグナリング

EGFRシグナリング

Ras/Rafシグナリングカスケード

受容体：2つのErbB受容体の二量体

主な機能：細胞生存・細胞増殖⁵

ErbB受容体の活性化後、Grb2およびSosから成る複合体が直接またはアダプタータンパク質Shcの関与により、受容体の特異的チロシン残基に結合します^6,7。これによりSosの立体構造が変化し、Ras-GDPをリクルートし活性化することが可能になります。Ras-GDPはRaf-1を活性化し、これによりマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（MAPK）を介してさらに細胞外シグナル調節キナーゼ1および2（ERK1およびERK2）を活性化します^8,9。活性化されたキナーゼは最終的に核内に移動し、Elk1やC-mycなどの特異的転写因子をリン酸化し、細胞増殖を誘導します。

ホスファチジルイノシトール3キナーゼ／Akt シグナリングカスケード

受容体：ErbB4またはErbB3とErbB2との二量体

主な機能：細胞成長、アポトーシス抵抗、細胞浸潤・遊走¹⁰

ホスファチジルイノシトールはp85およびp110サブユニットから成ります。2つのサブユニットはErbB受容体に結合し、二次伝達物質であるホスファチジルイノシトール3,4,5-三リン酸を生成し、さらにセリン／スレオニンキナーゼAKTを活性化します。この活性化により、AKTがmTORをリン酸化し、続いてS6Kがリン酸化されることでタンパク質合成に至ります¹⁰。

シグナル伝達性転写因子 (STAT) 経路

受容体：ErbB

主な機能：腫瘍の進行、腫瘍発生、および血管新生¹¹

STATタンパク質がSrcホモロジー2ドメインを介してErbB受容体のリン酸化チロシン残基に結合し、二量体化が起きると核内に移動し、Myc、Nos2、p21、サイトカインなどの特異的標的遺伝子の発現を促します¹²。

ホスホリパーゼCγシグナリング

受容体：ErbB1

主な機能：イオンチャネル、細胞遊走、カルシウム仲介型シグナリングの調節¹³

ホスホリパーゼCγはErbB1と相互作用を起こし、ホスファチジルイノシトール4,5-二リン酸（PIP2）を加水分解してイノシトール1,3,5-三リン酸（IP3）および1,2-ジアシルグリセロール（DAG）を生成します。IP3は細胞内カルシウム濃度を上昇させ、DAGはタンパク質キナーゼC（PKC）の活性化を仲介します¹³。  次に活性化されたPKCがMAPKおよびc-Jun NH2末端キナーゼを活性化します¹⁴。

Nck/PAKシグナリングカスケード

受容体：ErbB1

主な機能：細胞生存・細胞遊走¹⁵

NckはSH2ドメインを含むアダプタータンパク質で、SH2ドメインはEGF受容体に結合し、下流のシグナリングの引き金となります。NckはSH3ドメインを介してPAK1（p21/CDC42/Rac1活性化キナーゼ-1）の結合を活性化します。次に活性化されたPAK1がMEKK1（MAP/ERKキナーゼ-1）およびMKK4/7（MAPキナーゼ-4/7）を介してJNK（c-Junキナーゼ）をそれぞれ活性化します。JNKは核内に移動し、c-Fosおよびc-Junなどの転写因子をリン酸化します¹⁶。

Cbl仲介型エンドサイトーシス

受容体：ErbB1

主な機能：エンドサイトーシス

リガンド結合後、CblはSH2ドメインまたはGRB2アダプタータンパク質を介してEGF受容体に結合する基質になり、受容体のリソソーム分解の引き金となります¹⁷。

EGFRの核内への移動

EGF受容体にはリソソーム分解を逃れて核内に移動し、生物機能を調節します。核内でEGF受容体は Cyclin D1 遺伝子などの細胞生死遺伝子の転写を促し、さらにSTATおよびE2F1転写因子の補助因子として働きます¹⁸。EGFRの核局在化により抗腫瘍mAbの増殖抑制作用に対する抵抗性が生じ、疾患重症度に関わってきます¹⁹。

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分化中・疾患時のEGFR

EGF受容体およびそのリガンドはさまざまな臓器の分化に重要です。EGFRノックアウトモデルは胚致死性で組織／臓器が不完全になります。しかし、ErbBリガンドの変異は致死性の表現型ではありません。他のリガンドの補助経路が、ErbBリガンド変異によって失われたシグナルを補ってくれるためです。^20-25多くの疾患ではEGFRが異常に活性化・発現しています。特に、がん進行におけるEGFRの役割については研究が進んでいます（表 2)。 

表2 ヒトの病態におけるEGFR受容体の遺伝的変化

遺伝的変化	潜在的意味
EGFR変異	非小細胞肺がん26
	大腸がんのセツキシマブ耐性27
	非小細胞肺がん28
	未分化および濾胞性甲状腺がん29
	肺腺がん30
	炎症性皮膚および腸疾患36
ErbB2過剰発現	胃がんおよび乳がん31,32
ErbB2 および ErbB3過剰発現	前立腺がん33
調節不全EGFR シグナリング	多発性嚢胞腎、糸球体腎炎、糖尿病性腎症34
EGFR過剰発現	早生児の白質病変における新たに発生するオリゴデンドロサイトに着目した治療35

結論

EGFRシグナリングは発生において多面的に機能し、さまざまな生理機能を調節します。各種病態にEGF受容体の変異発現が関与していると言われるようになりました。脳、心臓、皮膚、腎臓、乳腺、肺など、さまざまな臓器の発生におけるEGFRシグナリングの役割を詳細に解明するには、いまださらなる研究が必要です。薬剤抵抗性がんと闘うために、有効性が高く、薬物活性が持続し、交差反応が少ない新規薬剤を見出す試みや研究は今後も大いなる関心を呼ぶでしょう。

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