Gezielter Proteinabbau

Der gezielte Proteinabbau ist ein neuer Ansatz in der Wirkstoffforschung, bei dem problematische Proteine aus Zellen entfernt werden, indem zelleigene Abbaumechanismen durch kleine Moleküle ausgelöst werden. Einer dieser Mechanismen ist das Ubiquitin‐Proteasom‐System. Dabei handelt es sich um einen intrazellulären Qualitätskontrollmechanismus, bei dem E3-Ubiquitin-Ligasen und zugehörige Partner eingesetzt werden, um beschädigte oder fehlgefaltete Proteine ausfindig zu machen, damit diese über das Proteasom (den „zellulären Mülleimer“) abgebaut werden. Proteolyse-Targeting-Chimären (PROTAC^® Degrader) sind heterobifunktionale Moleküle. Sie bestehen aus zwei kovalent verknüpften proteinbindenden Molekülen: eines, das eine E3-Ubiquitin-Ligase einbinden kann, und eines, das an ein krankheitsspezifisches Zielprotein bindet, das für den Abbau bestimmt ist. 

Bei Zugabe zu Zellen rekrutieren Sie das Zielprotein zur E3‐Ligase und induzieren so den nativen Abbauprozess, um das Zielprotein zu entfernen. Dieser Ansatz zur Proteinausschaltung liefert Phänotypen, die als chemisches Äquivalent von CRISPR bezeichnet wurden – jedoch unter Verwendung von kleinen Molekülen. 

Der PROTAC^® vermittelte Abbau eines Zielproteins bietet zahlreiche Vorteile gegenüber der konventionellen bindungsbasierten Inhibition durch kleine Moleküle. Degrader, die aus Leitstrukturen, Zielprotein-Liganden oder Inhibitoren entwickelt wurden, weisen eine bessere zelluläre Antwort und Zielselektvität auf. Der Degrader wird nicht mit dem Zielprotein eliminiert, sondern wiederverwertet und entfaltet seine Wirkung katalytisch bei niedrigeren Dosierungen. Da etwa 80 % der Zielproteine aufgrund fehlender definierter Bindungsstellen oder aktiver Stellen für konventionelle kleine Moleküle als medikamentös unangreifbar („undruggable“) gelten, wurden Binder geringerer Affinität dank ihrer Fähigkeit, diverse Zielproteine an eine E3-Ligase zu rekrutieren, erfolgreich zu wirksamen Degradern entwickelt. Proteindegrader wurden u.a. aus diesen Gründen als neue Modalität bei der Wirkstoffsuche identifiziert und gelten als zukunftsträchtige Forschungsinstrumente.

Da Proteindegrader gleichzeitig mit einem Zielprotein und E3-Ligase interagieren, ist ihr Design nicht unbedeutend. Bei der Erstellung von PROTAC^®-Bibliotheken für das Screening auf den Abbau von Zielproteinen kommt oft ein modularer Ansatz zum Einsatz. Dazu werden strategische Permutationen von E3-Liganden, Zielprotein-Liganden und Linkern synthetisiert, wobei zunehmend auf Linkereigenschaften und Austrittsvektoren geachtet wird. Jedes Mitglied der zielspezifischen Degrader-Bibliothek wird auf Depletion des Zielproteins in Zellen analysiert, wodurch Leitstrukturen für die weitere Optimierung und Charakterisierung erhalten werden.

PROTAC^® ist eine eingetragene Marke von Arvinas Operations, Inc. und wird unter Lizenz verwendet.