Bausteine für den Proteinabbau
Der gezielte Proteinabbau (Targeted Protein Degradation, TPD) ist ein neuer, in der Wirkstoffentdeckung eingesetzter Ansatz, um effektiv in den proteasomalen Abbauweg der Zelle einzudringen und Zielproteine schnell aus den Zellen zu entfernen. Diese Strategie hat das Potenzial, die Entwicklung neuer Therapeutika zu ermöglichen, die sich erheblich von klassischen Inhibitoren unterscheiden, und eignet sich sogar für den Zugang zu "unbehandelbaren" Proteinzielen und schwer zu behandelnden Krankheiten.
Unser vielfältiges Portfolio an Bausteinen für den Proteinabbau ermöglicht es Ihnen, auf einfache Weise Protein-Degrader-Bibliotheken zu erstellen, die auf den effektiven Abbau Ihrer Zielproteine in Zellen untersucht werden können. Unsere Protein-Degrader, wie z. B. die Proteolyse-Targeting-Chimären (PROTAC® Moleküle), sind bifunktionale Moleküle mit drei Hauptbestandteilen:
- Ligand an einem Ende, der auf das Protein von Interesse (POI) abzielt
- Zweiter Ligand am entgegengesetzten Ende, der an eine E3-Ligase bindet
- Vernetzer in der Mitte, der die beiden Enden miteinander verbindet
Portfolio der Bausteine für den Proteinabbau
Unsere Bausteine für den Proteinabbau sind Permutationen der folgenden Komponenten:
- Liganden, die auf die E3-Ligase Cereblon (CRBN) oder von Hippel-Lindau (VHL) abzielen
- Vernetzer mit unterschiedlichen Längen und Zusammensetzungen
- Konjugationsstellen mit Reaktivität für gängige funktionelle Gruppen
Alles, was Sie für einen erfolgreichen gezielten Proteinabbau benötigen
Die gleichzeitige Bindung von zwei Proteinen an den Degrader bringt das POI in die Nähe der Polyubiquitinierung durch das mit der E3-Ligase assoziierte E2-Enzym, das das POI für den Abbau durch das Proteasom kennzeichnet.
Das präzise Design von niedermolekularen Ziel-Degradern ist entscheidend für einen erfolgreichen Proteinabbau. Selbst geringfügige Änderungen bei Liganden und Vernetzern können die Bindung an das POI oder die E3-Ligase beeinflussen. Daher werden viele Analoga synthetisiert, wobei jede Struktur leicht variiert wird, und in Zellen getestet, um den optimalen Degrader für den Zielabbau zu ermitteln.
Unsere Degrader-Bausteine sind eine Sammlung aus Vernetzer-E3-Liganden-Konjugaten mit einer funktionellen Seitengruppe für die kovalente Bindung an einen Zielliganden, um die Synthese zu rationalisieren. Da die gleiche funktionelle Gruppe in der gesamten Serie vorhanden ist, kann ein Zielligand mit mehreren Degrader-Bausteinen gleichzeitig konjugiert werden, wodurch die Erstellung einer Bibliothek und das anschließende Screening erleichtert werden.
Vorteile unserer Protein-Degrader
- Kompatibilität: Linker konjugieren an gängige funktionelle Gruppen, die auf den Zielliganden vorhanden sind.
- Moleküldesign: Die strategische Vielfalt der Kombinationen aus Linkern und Liganden unterstützt bei der Entwicklung von Ziel-Degradern.
- Zeitersparnis in der Synthese: Durch die E3-Liganden-Vernetzer-Konjugate wird der Zeitaufwand für die Synthese des Degraders verringert.
- Generieren von Bibliotheken: Die Verwendung von Degrader-Bausteinen mit der gleichen Konjugationsstelle ermöglicht die gleichzeitige Erzeugung mehrerer Degrader durch Parallelsynthese.
PROTAC® ist eine eingetragene Marke von Arvinas Operations, Inc. und wird unter Lizenz verwendet.
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