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PERK-Inhibitor I, GSK2606414

GSK2606414 is a cell-permeable, highly potent inhibitor of EIF2AK3/PERK (IC₅₀ = 0.4 nM; [ATP] = 5 µM). Targets PERK in its inactive DFG conformation at the ATP-binding region.

• Synonym(e): PERK-Inhibitor I, GSK2606414
• Empirische Formel (Hill-System): C₂₄H₂₀F₃N₅O
• CAS-Nummer: 1337531-89-1
• Molekulargewicht: 451.44
• MDL-Nummer: MFCD25976926
• UNSPSC-Code: 12352200

Eigenschaften

• Qualitätsniveau: 200
• Assay: ≥99% (HPLC)
• Form: powder
• Hersteller/Markenname: Calbiochem^®
• Lagerbedingungen: OK to freeze; protect from light
• Farbe: white
• Löslichkeit: DMSO: 100 mg/mL
• Versandbedingung: ambient
• Lagertemp.: −20°C
• SMILES String: O=C(CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1)N2CCC3=C2C=CC(C4=CN(C)C5=C4C(N)=NC=N5)=C3
• InChI: 1S/C24H19F4N5O/c1-32-11-18(21-22(29)30-12-31-23(21)32)14-2-3-19-15(9-14)4-5-33(19)20(34)8-13-6-16(24(26,27)28)10-17(25)7-13/h2-3,6-7,9-12H,4-5,8H2,1H3,(H2,29,30,31)
• InChIKey: PXVQGBJMIQCDEX-UHFFFAOYSA-N

Beschreibung

Allgemeine Beschreibung

Eine zellpermeable Pyrrolopyrimidamin-Verbindung, die als hochpotenter EIF2AK3/PERK-Inhibitor wirkt (IC₅₀ = 0,4 nM; [ATP] = 5 µ;M) und hierfür auf die ATP-Bindungsregion des Proteins PERK in seiner inaktiven DFG-Konformation gerichtet ist. Sie zeigt ≥; 385-fache Selektivität gegenüber c-Kit, Aurora B, BRK, HRI/EIF2AK1, MLK2/MAP3K10, c-MER, DDR2, PKR/EIF2AK2 und MLCK2/MYLK2 (IC₅₀ = 154, 407, 412, 420, 452, 474, 524, 696 bzw. 701 nM) und geringe Aktivität gegenüber mehr als 280 anderen Kinasen (IC₅₀ >; 1 µ;M). Blockiert nachweislich die ER-Stress-induzierte PERK-Autophosphorylierung nach Zugabe von Thapsigargin (Katalog-Nr. 586005<;/A>;) zu A549-Kulturen in vitro (um 100 % bei ≤; 30 nM; 60 Min. Präinkubation) und verlangsamt wirkungsvoll das PxBC-3-Tumorwachstum bei Mäusen in vivo (50 und 150 mg/kg/12 h peroral). Verfügbar auch als 25-mM-Lösung in DMSO (Katalog-Nr. <;A href=" http://www.emdmillipore.com/products/EMD_BIO-508340">;508340<;/A>;).

Eine zellpermeable Pyrrolopyrimidinamin-Verbindung, die auf die ATP-Bindungsregion des Proteins PERK in seiner inaktiven Konformation gerichtet ist; sie wirkt in Kinase-Assays als hochpotenter Inhibitor gegen die EIF2AK3/PERK-katalysierte EIF2α;-Ser51-Phosphorylierung (IC₅₀ = 0,4 nM; 30 Min. Präinkubation; [ATP] = 5 µ;M) und in A549-Kulturen gegen die ER-Stress-induzierte PERK-Autophosphorylierung nach Zugabe von Thapsigargin (Katalog-Nr. 586005<;/A>;) (um 100 % mit ≤; 30 nM Inhibitor; 60 Min. Präinkubation). Sie zeigt ≥; 385-fache Selektivität gegenüber c-Kit, Aurora B, BRK, HRI/EIF2AK1, MLK2/MAP3K10, c-MER, DDR2, PKR/EIF2AK2 und MLCK2/MYLK2 (IC₅₀ = 154, 407, 412, 420, 452, 474, 524, 696 bzw. 701 nM) und eine deutlich reduzierte bis geringe Aktivität gegenüber mehr als 280 anderen Kinasen (IC₅₀ >; 1 µ;M). Berichten zufolge ist die Verbindung mit guter Pharmakokinetik in Hunden, Mäusen und Ratten oral verfügbar und verlangsamt in vivo das Wachstum von etablierter PxBC-3-Tumormasse in Mäusen (um 20 % bzw. 59 % am Ende einer 21-tägigen Behandlungsphase mit einer b.i.d. oral verabreichten Dosis von 50 bzw. 150 mg/kg). Die von der Präinkubationsdauer abhängige Inhibition, die extrem langsame Dissoziationsrate und die beobachtete Selektivität für PERK passen alle dazu, dass der Inhibitor auf PERK in seiner inaktiven DFG-Konformation gerichtet ist.

Biochem./physiol. Wirkung

Primärziel
PERK

Reversibel: ja

Zellpermeabel: ja

Ziel-IC₅₀: 0,4 nM gegen EIF2AK3/PERK-katalysiertes EIF2&;alpha

Verpackung

Verpackt unter inertem Gas

Warnhinweis

Toxizität: Standard-Handhabung (A)

Rekonstituierung

Nach der Rekonstitution in Aliquote aufteilen und einfrieren (-20 °;C). Stammlösungen sind bei -20 °;C bis zu 6 Monate haltbar.

Sonstige Hinweise

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Rechtliche Hinweise

CALBIOCHEM is a registered trademark of Merck KGaA, Darmstadt, Germany

Sicherheitshinweise

• Lagerklassenschlüssel: 11 - Combustible Solids
• WGK: WGK 3
• Flammpunkt (°F): Not applicable
• Flammpunkt (°C): Not applicable