Jak zastosowanie PVA może pomóc przezwyciężyć wyzwania w formulacjach okulistycznych
Skuteczne formulacje leków okulistycznych opierają się na doborze odpowiedniego polimeru, aby zapewnić pożądane właściwości, takie jak retencja w jamie oka i rozpuszczalność. Jednym z przykładów takiej substancji pomocniczej jest alkohol poliwinylowy (PVA), który oferuje wiele korzyści dla preparatów leków okulistycznych, w tym kropli do oczu, zawiesin i żeli. Jest to biokompatybilny polimer syntetyczny wytwarzany przez polimeryzację octanu winylu i częściową hydrolizę powstałego zestryfikowanego polimeru. PVA jest uznawany za bezpieczny (GRAS) przez amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA), nie ma żadnych skutków immunogennych, a jego długotrwałe stosowanie zostało wykazane w wielu różnych preparatach, w tym doustnych, miejscowych i okulistycznych.
Zalety PVA w formulacjach okulistycznych
PVA ma wiele zalet w formulacjach okulistycznych, w tym kroplach do oczu i hydrożelach. Jest rozpuszczalny w wodzie i ma wąski zakres lepkości oraz wysoki stopień pęcznienia, oferując precyzyjną lepkość potrzebną do utrzymania preparatów w jamie oka. Dowody naukowe i długotrwałe stosowanie potwierdzają zgodność fizjologiczną i bezpieczeństwo PVA, a różnorodność gatunków pozwala na wybór dokładnych właściwości wymaganych dla określonych preparatów.
Właściwości fizykochemiczne sprawiają, że PVA szczególnie dobrze nadaje się do stosowania w okulistycznych systemach dostarczania leków, w tym:
- zdolność do tworzenia przezroczystego roztworu, która jest niezbędna dla leków podawanych do oka
- wysoka adhezja i wysokie właściwości korelacyjne, które umożliwiają retencję w jamie oka<
- Przydatność do smarowania kropli do oczu
- Zdolność do działania jako inhibitor krystalizacji, który pomaga zachować rozpuszczalność API podczas przechowywania postaci dawkowania
Wybór stopnia hydrolizy PVA na podstawie lepkości
Jako syntetyczny polimer, PVA zapewnia spójność między partiami i jest dostępny w różnych klasach zdefiniowanych przez lepkość, hydrolizę i obciążenie mikrobiologiczne (całkowita liczba bakterii tlenowych, całkowita liczba drożdży i całkowita liczba pleśni), które powinny być określone przez producenta. Gatunki te mają różne właściwości fizykochemiczne, dzięki czemu nadają się do różnych zastosowań.
Gatunki PVA o niższej lepkości mogą być stosowane do smarowania, w celu zwiększenia rozpuszczalności API i jako inhibitory krystalizacji. Jeśli formulacja jest zawiesiną lub żelem, wysoki stopień lepkości PVA jest bardziej odpowiedni i może być stosowany jako zagęszczacz lub wzmacniacz lepkości. Różne stopnie hydrolizy PVA, które odnoszą się do ilości resztkowych, niezhydrolizowanych grup octanowych w łańcuchu polimeru, również wpływają na wydajność polimeru. Wyższe stopnie hydrolizy poprawiają wytrzymałość hydrożelu na rozciąganie i zapewniają mocniejsze rusztowanie żelowe dzięki wiązaniom H, podczas gdy niższe stopnie hydrolizy mogą być lepszym wyborem do dostarczania leków słabo rozpuszczalnych w wodzie API. Jednakże, ponieważ niektóre farmakopee ograniczają zmienność stopnia hydrolizy, elastyczność w tym aspekcie jest ograniczona.
Kolejną ważną kwestią przy stosowaniu PVA jest możliwa obecność krotonaldehydu, który jest silnym środkiem drażniącym oczy i zanieczyszczeniem procesowym generowanym podczas syntezy. Chociaż w farmakopei nie ma informacji dotyczących limitu tego zanieczyszczenia, biorąc pod uwagę jego toksyczny charakter, ważne jest, aby zawartość tego zanieczyszczenia była znana i kontrolowana. Ze względu na rygorystyczne wymogi regulacyjne w tym segmencie, produkt z wieloma kompendiami i wsparcie regulacyjne i dokumentacyjne ze strony producenta jest niezbędne do ułatwienia złożenia wniosku regulacyjnego. Określamy niskie limity krotonaldehydu dla PVA.
Przygotowanie roztworów PVA do zastosowań okulistycznych
Tabela 1 porównuje przygotowanie, wygląd oraz obecność piany i cząstek w roztworach trzech różnych polimerów powszechnie stosowanych w preparatach okulistycznych: PVA i półsyntetycznych opcji, takich jak hydroksypropylometyloceluloza (HPMC) i karboksymetyloceluloza (CMC). Podczas gdy do rozpuszczania PVA zalecana jest wyższa temperatura, wynikiem będzie klarowny, wolny od cząstek roztwór bez piany. HPMC i CMC można rozpuszczać w temperaturze pokojowej, ale uzyskanie roztworów wolnych od cząstek może być trudne, a podczas przygotowywania roztworu HPMC zaobserwowano pienienie.
Metody sterylizacji w różny sposób wpływają na polimery PVA, HPMC i CMC
Różne metody sterylizacji mogą być stosowane do roztworów polimerów, w tym para wodna i filtracja, a każda z nich w różny sposób wpływa na atrybuty polimeru.
Sterylizacja parowa
Gdy PVA, HPMC i CMC są sterylizowane w temperaturze 121°C przez 15 minut pod ciśnieniem 15 PSI, tylko roztwór PVA pozostaje klarowny i przezroczysty (Rysunek 1). Roztwór CMC staje się mętny, podczas gdy zaobserwowano biały koloidalny wygląd roztworu HPMC, który stał się przezroczysty po schłodzeniu do temperatury pokojowej. Roztwory PVA i HPMC pozostają podobne po czasie sterylizacji wynoszącym 15, 20 i 25 minut, podczas gdy lepkość CMC znacznie spada po pierwszych 15 minutach sterylizacji parowej, co wskazuje na możliwość wystąpienia pewnej degradacji.
Rysunek 1.Porównanie CMC, HPMC i PVA po sterylizacji parowej.
Filtracja sterylna
Filtracja sterylna może być również stosowana w celu uzyskania sterylnego preparatu, co wykazały wyniki badania porównującego polimery. Badanie wykazało również, że skalowanie jest ułatwione dzięki zastosowaniu PVA. Filtracja roztworu PVA 4-88 była możliwa zarówno przez membrany z polifluorku winylidenu (PVDF) 0,2 µm, jak i polietylosulfonu (PES). Z tych dwóch opcji, membrana PES zapewniła lepszą ekonomikę procesu z wyższym Vmax i średnim strumieniem. Roztwór CMC nie mógł być filtrowany przy użyciu tej metody ze względu na wysoką lepkość. W przypadku HPMC filtracja była możliwa, ale rozmiar filtra wymagany do przetworzenia tej partii był znacznie większy niż w przypadku PVA. Zwiększenie skali i produkcja komercyjna są zatem bardziej opłacalne w przypadku PVA, bez żadnego wyzwania dla sterylnej filtracji, w porównaniu do HPMC lub CMC.
Kompatybilność substancji pomocniczych
Końcowym czynnikiem branym pod uwagę przy wyborze substancji pomocniczej jest kompatybilność z innymi .Substancje pomocnicze i API zawarte w końcowej formulacji okulistycznej; inne substancje pomocnicze mogą obejmować konserwanty, sole nieorganiczne w celu utrzymania osmolarności i bufory. Sole nieorganiczne nie zmieniają lepkości PVA, co wskazuje na kompatybilność. W przeciwieństwie do tego, gdy CMC wchodzi w kontakt z solami nieorganicznymi, lepkość ulega drastycznej zmianie. Nie ma również zmiany lepkości roztworu PVA w zakresie pH od 5,5 do 8,5, który jest zwykle preferowanym zakresem pH dla preparatów okulistycznych. PVA wytrąca się całkowicie, gdy jest stosowany w preparatach okulistycznych zawierających kwas borowy. Jest to jedno z niewielu ograniczeń PVA.
Zalety PVA w preparatach okulistycznych
PVA spełnia wszystkie podstawowe wymagania do stosowania w preparatach okulistycznych i oferuje istotne korzyści w porównaniu z HPMC i CMC (Tabela 2).
Ponieważ są one półsyntetyczne, HPMC i CMC mają stosunkowo duży zakres lepkości w porównaniu do PVA i można oczekiwać, że będą miały większe obciążenie mikrobiologiczne. Podczas gdy PVA wymaga wyższej temperatury do przygotowania roztworu, w roztworach HPMC i CMC zaobserwowano pianę i cząstki. PVA i HPMC można sterylizować za pomocą sterylizacji parowej lub sterylnej filtracji bez zmian lepkości. Zmiany pH nie mają wpływu na roztwór PVA, a polimer ten okazał się kompatybilny z różnymi solami nieorganicznymi.
Podsumowując, podczas gdy Sześć polimerów jest dostępnych do stosowania w formulacjach okulistycznych, PVA oferuje istotne zalety. Najlepiej nadaje się do pokonywania wielu wyzwań związanych z formulacją i jest realną alternatywą dla HPMC i CMC w formulacjach okulistycznych, dlatego jest ważną częścią zestawu narzędzi dla formulatorów leków okulistycznych.
Więcej informacji na temat formulacji leków okulistycznych
- Przeczytaj artykuł techniczny "Overcoming Challenges in Ophthalmic Formulations through Polymer Selection"
- Pobierz białą księgę "Overcoming Challenges in Ophthalmic Formulations through Polymer Selection - A Closer Look at Polyvinyl Alcohol"
- Zapoznaj się z całym portfolio substancji pomocniczych do formulacji leków okulistycznych
Referencje
Zaloguj się lub utwórz konto, aby kontynuować.
Nie masz konta użytkownika?