Protein Degrader Building Blocks
표적 단백질 분해(TPD)는 약물 발견에서 사용된 신규 전략이며 세포의 프로테아좀 분해 경로에 효과적으로 침투하고 세포에서 표적 단백질을 신속하게 제거합니다. 이러한 전략은 고전적인 억제제와 상당히 다른 새로운 치료제를 개발할 수 있는 잠재력을 가지고 있으며, 심지어 "언드러거블(undruggable, 신약 개발이 어려운)" 단백질 표적 및 치료하기 어려운 질환에 접근하는 데에도 성공할 수 있습니다.
자사의 다양한 단백질 분해제 구성 단위 포트폴리오를 사용하면 세포에서 효과적인 표적 단백질 분해를 스크리닝할 수 있는 단백질 분해제 라이브러리를 쉽게 생성할 수 있습니다. 단백질 분해 표적 키메라(PROTAC® 분자)와 같은 단백질 분해제는 세 개의 기본 구성요소가 포함된 두 기능을 가진 분자입니다.
- 한쪽 끝에서 목적 단백질을 표적으로 하는 리간드
- 반대쪽 끝에서 E3 리가제를 결합하는 두 번째 리간드
- 중간에서 양쪽 끝과 합쳐지는 가교제
단백질 분해제 구성 단위 포트폴리오
자사의 단백질 분해제 구성 단위를 다음 성분의 순열입니다.
- E3 리가제 Cereblon(CRBN) 또는 von Hippel-Lindau(VHL)를 표적으로 하는 리간드
- 다양한 길이 및 조성을 구비한 가교제
- 공통 작용기에 대한 반응성을 구비한 접합 부위
성공적인 표적 단백질 분해에 필요한 모든 것
두 단백질의 동시적인 분해자 결합은 E3 리가아제와 관련된 E2 효소에 발생한 폴리유비퀴틴화에 충분히 근접한 POI를 제공하며, 이는 프로테아좀을 통한 분해에 대한 POI를 표시합니다.
소분자 표적 분해제의 정밀한 설계는 성공적인 단백질 분해에 매우 중요합니다. 심지어 리간드 및 가교제에서 약간만 변경이 있어도 POI 또는 E3 리가제에 대한 결합에 영향을 줄 수 있습니다. 또한, 많은 유사체가 합성되고, 각 구조가 다소 달라지며, 세포에서 스크리닝되어 표적 분해를 위한 최적의 분해제를 결정합니다.
자사의 분해제 구성 단위는 표적 리간드에 대한 공유 결합을 위한 펜던트 작용기를 구비한 가교제-E3 리간드 접합체의 제품군으로 합성을 간소화합니다. 동일한 작용기가 계열에 걸쳐 존재하기 때문에, 하나의 표적 리간드는 손쉬운 라이브러리 생성 및 후속 스크리닝을 위해 동시에 여러 분해제 구성 단위에 접합될 수 있습니다.
자사 단백질 분해제의 장점
- 호환성: 링커는 표적 리간드 상에 존재하는 공통 작용기에 접합됩니다.
- 분자 설계: 연결제 및 리간드 조합의 전략적 다양성은 표적 분해제의 설계를 지원합니다.
- 합성 시간 절약제: E3 리간드-가교제 접합체는 분해제 합성에 소요되는 시간을 감소시킵니다.
- 라이브러리 생성: 동일한 접합 부위를 가진 분해제 구성 단위를 사용하면 병렬 합성을 통해 여러 분해제를 동시에 생성할 수 있습니다.
PROTAC®은 Arvinas Operations, Inc.의 등록 상표이며 라이선스 하에 사용됩니다.
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