표적 단백질 분해

표적 단백질 분해(TPD)는 소형 분자로 세포 분해 공정을 강탈하여 세포에서 문제적인 단백질을 근절하는 신형 약물 발견 전략입니다. 이러한 공정의 하나는 E3 유비퀴틴 연결 효소와 관련 동반자를 활용하여 단백질체 또는 “세포 쓰레기통”을 통해 분해를 위해 손상되거나 잘못 접힌 단백질을 탐색하는 세포내 품질 관리 기전인 유비퀴틴-단백질체 경로입니다. 단백질-분해 키메라(PROTAC^® 분해제)는 링커로 결합된 질환 표적 탄두와 E3 연결효소 리간드를 포함하는 이형이중기능 분자입니다. 

세포에 추가되면, 표적 단백질을 E3 연결효소로 동원하고, 본래의 분해 경로를 강탈하여 질병 단백질을 제거합니다. 이러한 단백질 침묵화 방법은 CRISPR에 대한 화학적 등가라 불리우는 - 하지만 소형 분자로 제어하는 표현형을 제공합니다. 

표적의 PROTAC^®-매개 분해는 소형 분자에 의한 기존의 점유-기반 억제에 비해 여러 장점을 제공합니다. 선도물질, 탄두물질 또는 억제제로부터 개발된 분해제는 향상된 세포 반응 및 표적 선택성을 보여줍니다. 표적과 함께 분해제는 제거되지 않고, 재사용되어 낮은 용량에서 촉매 작용을 합니다. 마지막으로, 약 80%의 단백질 표적이 규정된 결합 공간 또는 활성 부위의 부족(“비약물가능성”)으로 인해 기존의 소형 분자에 대해 어려운 곳에서, 저친화성 결합제가 다양한 표적을 E3 연결효소로 동원하는 능력으로 성공적인 분해제로 개발되었습니다. 이러한 사유로, 약물 발견 분야에서 단백질 분해제는 새로운 양상으로 식별되어 연구 도구로서 긍정적인 미래를 제시합니다.

단백질 분해제는 표적 단백질 및 E3 연결효소와 동시에 상호작용하므로, 디자인은 간단하지 않습니다. 모듈형 방법은 표적 단백질의 분해를 위해 스크린하기 위해 PROTAC^® 라이브러리를 생성하도록 채택됩니다. 이를 위해, E3 리간드, 표적 탄두 및 링커의 전략적 순열이 커다란 주목을 받는 링커 특성과 출구 벡터와 함께 합성됩니다. 표적 특이성 분해제 라이브러리의 각 구성원은 세포에서의 표적 고갈에 대해 스크린되어, 추가적인 최적화 및 규명화를 위한 실마리를 제공합니다.

PROTAC^®은 Arvinas Operations, Inc.의 등록 상표이며 라이선스 하에 사용됩니다.