LOPAC^®1280低分子化合物ライブラリースクリーニング

• 化合物ライブラリースクリーニングとは？
• 生化学アッセイと細胞ベースアッセイによる化合物スクリーニング
• ハイスループットスクリーニングの成功要因
• ハイスループットスクリーニングに適したLOPAC^®1280低分子化合物ライブラリー
• LOPAC^®1280の特徴
• 関連化合物と薬理活性
• 論文に使用されたLOPAC^®1280低分子化合物ライブラリー
• 関連製品

化合物ライブラリースクリーニングでは通常、創薬に使用できるターゲットを特定するために、ハイスループットスクリーニングが実施されます。Library of Pharmacologically Active Compounds（LOPAC^®1280）生理活性低分子化合物ライブラリーなど、創薬研究向け化合物ライブラリーについて詳しく説明します。

化合物ライブラリースクリーニングとは？

化合物ライブラリースクリーニングは、ほとんどの製薬会社の創薬プロセスで、潜在的なターゲットを特定するために、膨大な化合物ライブラリーを使用して実施されます。医薬品になり得る阻害剤をスクリーニングするには、何千ものデータポイントが必要です。そのため、このプロセスではハイスループットスクリーニング（HTS）が必要不可欠となっています。スクリーニングはコストが非常にかかることから、研究者は極力縮小できる方法を選んでいます。

生化学アッセイと細胞ベースアッセイによる化合物スクリーニング

96ウェルフォーマットは、今でも多くの研究に有効ですが、創薬プロセスでは384、1536、またはそれ以上のウェルのマイクロプレートが求められます。コスト削減のため、アッセイボリュームは数マイクロリットルまで縮小されています。規制当局の要請を受けて、今日の医薬品開発企業は、細胞ベースアッセイで生化学アッセイを補完することがよくあります。

細胞ベースアッセイの利点は、無傷細胞に未変性でターゲットが存在すること、および生成されるデータでin vivoでの化合物の性能をより正確に予測できることです。しかし、細胞ベースアッセイには、「オフターゲット」のヒットを含む数多くのヒットが生まれる可能性があるという欠点があります。特に、長い多成分シグナル伝達経路に関する研究では、その傾向が強くなります。さらに、細胞ベースアッセイでは、該当するターゲットが阻害されていないにもかかわらずアッセイシグナルが低下するという、細胞毒性の問題に悩まされることがあります。生化学アッセイは、細胞ベースアッセイよりも高い阻害剤濃度で実施することができ、これにより補足データを得ることができます。

ハイスループットスクリーニングの成功要因

優れたHTSプログラムには、次の3つの成功要因が必要です。

• 再現性と予測性に優れた生物学的アッセイ
• 高品質のHTS化合物ライブラリー
• アッセイのライブラリーテストを費用対効果の高い方法で適宜実施できること

これらの3つの成功要因の中で最も重要なのは、化合物ライブラリーの品質です。コンビナトリアルケミストリーの初期の頃には、多くの化合物が手当たり次第に開発されました。これらのいくつかは分子量が高く、生理学的研究には適していませんでした。さらに、不十分な品質管理、溶解度データの欠如、保管時の化合物の完全性に問題があることから、これらの初期のライブラリーには限界がありました。

ハイスループットスクリーニングに適したLOPAC^®1280低分子化合物ライブラリー

Library of Pharmacologically Active Compounds（LOPAC^®1280）製品に含まれる生理活性低分子化合物は、そのパワーと性能が保証されているため、HTSアプリケーションに適しています。生物学的注釈付きのこのコレクションには、阻害剤、受容体リガンド、製薬会社が開発したツール、および承認済み薬剤が含まれ、ほとんどのシグナル伝達経路に影響を及ぼす、主要なすべての薬剤ターゲット種類をカバーします。

LOPAC^®1280の特徴

LOPAC^®1280の特徴は、以下の通りです：

• 1,280種類の薬理活性化合物
  • Gタンパク質共役受容体（GPCR）やキナーゼを含む、主要なすべてのターゲット種類が含まれることから、LOPAC^®1280生理活性低分子化合物ライブラリーは極めて柔軟性の高い、ターゲット特性評価およびアッセイバリデーションのライブラリーです。
• 生物学的活性注釈付きの市販薬剤および薬剤関連構造
  • 広範囲の薬剤ターゲットを対象とする予測可能な活性と実証済みのスキャフォールドが、別のアプリケーションへの応用をガイドします。
• 別のアプリケーションへの応用をガイドするために事前に可溶化および標準化された化合物
  • すぐに使用できるDMSOストックにより、サンプル調製に要する時間を短縮します。
• 保証された品質と容易な購入
  • 高純度の化合物を、カタログ品として個別に入手できます。

関連化合物と薬理活性

図1. LOPAC^®1280ターゲット種類の内訳

LOPAC^®1280ライブラリーに含まれているさまざまな化合物（図1参照）：

• 抗増殖剤
• 酵素阻害剤
• 承認済み薬剤
• 製薬会社が開発したツール
• アポトーシス誘導剤
• GPCRリガンド

論文に使用されたLOPAC^®1280低分子化合物ライブラリー

これらの化合物は、さまざまな論文で使用されています。主な論文は以下の通りです。

1. Choudhary S, Malik YS, Tomar S. Identification of SARS-CoV-2 Cell Entry Inhibitors by Drug Repurposing Using in silico Structure-Based Virtual Screening Approach. Front. Immunol.. 11 https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01664

2. Datta A, Kim H, McGee L, Johnson AE, Talwar S, Marugan J, Southall N, Hu X, Lal M, Mondal D, et al. 2018. High-throughput screening identified selective inhibitors of exosome biogenesis and secretion: A drug repurposing strategy for advanced cancer. Sci Rep. 8(1): https://doi.org/10.1038/s41598-018-26411-7

3. Korbee CJ, Heemskerk MT, Kocev D, van Strijen E, Rabiee O, Franken KLMC, Wilson L, Savage NDL, D?eroski S, Haks MC, et al. 2018. Combined chemical genetics and data-driven bioinformatics approach identifies receptor tyrosine kinase inhibitors as host-directed antimicrobials. Nat Commun. 9(1): https://doi.org/10.1038/s41467-017-02777-6

4. Wang C, Ward ME, Chen R, Liu K, Tracy TE, Chen X, Xie M, Sohn PD, Ludwig C, Meyer-Franke A, et al. 2017. Scalable Production of iPSC-Derived Human Neurons to Identify Tau-Lowering Compounds by High-Content Screening. Stem Cell Reports. 9(4):1221-1233. https://doi.org/10.1016/j.stemcr.2017.08.019

5. Huang W, Barrett M, Hajicek N, Hicks S, Harden TK, Sondek J, Zhang Q. 2013. Small Molecule Inhibitors of Phospholipase C from a Novel High-throughput Screen*. Journal of Biological Chemistry. 288(8):5840-5848. https://doi.org/10.1074/jbc.m112.422501

6. Schulz MMP, Reisen F, Zgraggen S, Fischer S, Yuen D, Kang GJ, Chen L, Schneider G, Detmar M. 2012. Phenotype-based high-content chemical library screening identifies statins as inhibitors of in vivo lymphangiogenesis. Proceedings of the National Academy of Sciences. 109(40):E2665-E2674. https://doi.org/10.1073/pnas.1206036109