DNA Encoded-Library (DEL)を用いた創薬の発展

はじめに

DEL技術が取り組む主たる課題

技術

DEL技術の利点

DNA-Encoded Libraryキット

DELのデータを拡張し、人口知能/機械学習で使用するために

はじめに

新しい治療薬を発見し、医薬品開発に革命を起こすことを目指して、科学者は潜在的なリード化合物の特定を加速するための革新的なアプローチを継続的に模索してきました。近年登場した画期的なソリューションの1つが、DNA-encoded library (DEL)の活用です。DELは、生物学的および薬学的に重要な標的タンパク質に対する小分子バインダーを発見するための多用途かつ強力な技術基盤となります。

DELには多数の化合物グループが含まれており、それぞれが増幅可能な識別コードとして機能する固有のDNAマーカーに結合しています。DNAに互換性のある化学反応、選択の技術、次世代シーケンシング、およびデータ解釈が進歩し、DELテクノロジーを活用することによって比類ない規模のライブラリの作成と検査が可能になりました。

図1 DELの動作イメージ

DEL技術が取り組む主たる課題

従来の創薬手法は多くの場合において時間とコストがかかっており、非効率的であると言えます。何故なら、望ましい治療特性を持つ分子の特定は、膨大な化合物をスクリーニングすることに依存しているためです。このアプローチは膨大なリソースを必要とするだけでなく、探索範囲が限定されたケミカルスペースに制限されてしまいます。さらに、リード化合物の特定と最適化には、ヒットからリードまでの大規模な最適化が必要となり、開発スケジュールはさらに延長されます。もう1つの問題点としては、多くの有望な分子を含む化合物の合成とスクリーニングにかかるコストが高いことが、予算の制約により見落とされがちであることです。

技術

DNA Encoded Libraryは、分子生物学とハイスループットスクリーニングの力を活用することにより、創薬におけるパラダイムシフトをもたらします。このテクノロジーは、次の4つの主要な要素または機能で構成されます。

• DNAタグ付け: ライブラリ内の各化合物は固有のDNA配列にタグ付けされ、バーコードのような識別子が化合物ごとに作成されます。
• 大規模なライブラリサイズ: DELには数十億から数兆の化合物を含めることができ、探索できるケミカルスペースが大幅に拡大します。
  
• ハイスループットスクリーニング: DNA タグを利用することで、研究者は膨大なライブラリを迅速かつ同時にスクリーニングして、特定の標的に結合する化合物を同定できます。
  
• データに基づいたアプローチ: このテクノロジーにより大規模なデータセットの生成が可能になり、潜在的なリードを特定するためのデータ分析と機械学習のアプローチが可能になります。

スクリーニング

• 全化合物を単一バイアル内に封入
• それぞれの化合物に単一のDNAバーコードが付加

単離

• ビーズに固定化された標的（ターゲット）
• ライブラリを一度にスクリーニング
• 結合していない化合物は洗浄で除去

増幅&シーケンス

• ヒット化合物を単離
• DNAをPCRで増幅
• DNAコードをシーケンス

同定

• コードを用いてヒット化合物の構造を同定

図2DELのプロトコル概要 

DEL技術の利点

DELにより、比類無き多様性を有する化合物へのアクセスが可能になり、ユニークなリード化合物を発見する可能性が高まります。さらに、DNAタグを使用したハイスループットスクリーニングにより、創薬プロセスが大幅に加速され開発スケジュールが短縮されると同時に、リソースの効率的な利用が可能になることで創薬工程の費用対効果が高まります。結論として、DEL技術によって革新的な標的ベースおよび表現型創薬アプローチへの扉を開くことが可能になります。 

DNA-Encoded Libraryキット

どのDNA-Encoded Libraryが研究に適しているのか？

	DNA-Encoded Fragment Library	10 Million DNA-Encoded Library
ライブラリのサイズ	370,000のフラグメント対	1000万通りの小分子化合物
化合物タイプ	フラグメント対	3つのフラグメントから成るヒット化合物
結合状態	ペア間のリンカーを開発	フラグメントは結合済み
ヒット手法	フラグメントの小サイズ化によってヒット率を向上	大きなサイズのライブラリによって化合物のヒット率を向上
研究ステージ	化合物を形成するには、さらなる開発作業が必要	ヒット化合物をそのまま開発することが可能
発展性	発展性あり	上限に到達しているため発展性なし
パッケージ	5バイアル	2バイアルもしくは5バイアル
構造情報	ヒット構造のみ開示	全構造データを開示するプランあり

DELのデータを拡張し、人口知能/機械学習で使用するために

DNA-Encoded Libraryの分析情報-DELDATA

最先端の DNA-encoded library (DEL) 拡張データバンドルをご紹介します。これは、製薬研究の分野に比類のない有効性と創造性を導入する革新的なソリューションです。DEL DataはDNA標識の機能と成功したヒット情報の高度な分析を融合することで、科学者に医薬品開発の取り組みを促進し、新しい治療法の見通しを明らかにできるようにします。この DNA 標識方法により、無数の、天文学的な量の化合物でさえも同時スクリーニングが可能になり、スクリーニングプロセスの速度と効率が大幅に向上します。拡張データバンドルは、DNA-Encoded Libraryのスクリーニング中に取得したヒットに対する徹底的かつ複雑な洞察を提供することにより、このテクノロジーを次のレベルに引き上げます。これにより、ヒット化合物の化学構造と結合親和性に関する網羅的な情報が研究者に提供され、さらなる検討のために最も有望なリード化合物を選択する際に情報に基づいた決定を下すことができます。

REFERENCES

1. Reddavide FV, Cui M, Lin W, Fu N, Heiden S, Andrade H, Thompson M, Zhang Y. Second generation DNA-encoded dynamic combinatorial chemical libraries. Chem. Commun.. 55(26):3753-3756. https://doi.org/10.1039/c9cc01429b

2. Jhoti H, Williams G, Rees DC, Murray CW. 2013. The 'rule of three' for fragment-based drug discovery: where are we now?. Nat Rev Drug Discov. 12(8):644-644. https://doi.org/10.1038/nrd3926-c1

3. Murray CW, Rees DC. 2009. The rise of fragment-based drug discovery. Nature Chem. 1(3):187-192. https://doi.org/10.1038/nchem.217

4. Satz AL. 2018. What Do You Get from DNA-Encoded Libraries?. ACS Med. Chem. Lett.. 9(5):408-410. https://doi.org/10.1021/acsmedchemlett.8b00128

5. Reddavide FV, Lin W, Lehnert S, Zhang Y. 2015. DNA‐Encoded Dynamic Combinatorial Chemical Libraries. Angew Chem Int Ed. 54(27):7924-7928. https://doi.org/10.1002/anie.201501775