溶出試験におけるフィルトレーション
- 溶出試験におけるフィルトレーション（ろ過）の重要性
- フリットフィルターとメンブレンフィルターの主な違い
- メンブレンの孔径の決定方法
- 溶出試験用のメンブレンフィルターの選定方法
- 親水性PTFEメンブレンが溶出試験で一般的に使用される理由
- 溶出試験の自動化
- 手動ろ過と自動ろ過に代わる手段
- 溶出試験用ろ過製品
- 非滅菌Millex®溶出試験の適合性
新しい製剤の開発と製造中の品質管理テストで重要な溶出試験は、医薬品有効成分（API）の放出を経時的に測定するために実施されます。溶出試験は、すべての固形経口製剤に必要であり、ろ過をすることで溶出プロセスを停止させます。溶出試験の方法と結果は、選択するメンブレンのタイプとフォーマットによって変わる場合があります。
溶出試験におけるフィルトレーション（ろ過）の重要性
試験中に溶出バスから抜き取るサンプル中のAPIは、溶解しているものとしていないものの両方が含まれます。Millex®シリンジフィルターに使用されているような微小孔性メンブレンは溶解性APIから溶解していないAPIを分離し、溶出プロセスを停止させます。特定の時点でのAPIリリースと安定性をキャプチャすることに加えて、ろ過は粒子を除去し、HPLCを含むダウンストリームテストメソッド用のサンプルを調製します。溶出試験用のサンプルは、通常、フリットフィルターまたはメンブレンフィルターのいずれかを使用してろ過されます。
フリットフィルターとメンブレンフィルターの主な違い
フリットフィルターとメンブレンフィルターは、孔径と孔径分布という2つの主要基準が異なります。シリンジフィルター（またはフィルターホルダーのメンブレンフィルター）のメンブレン孔径は通常0.2〜1 µmですが、フリットフィルターの孔径は通常5〜70 µmです。フリットフィルターの細孔が大きいと、溶解していないAPI粒子が通過し、APIの定量とダウンストリームのHPLC試験に影響を与える可能性があります。
孔径を決定する方法は、メンブレンフィルターとフリットフィルターで異なり、孔径分布に違いが生じます。メンブレンフィルターに表示されている孔径はメンブレンフィルターの最大孔径を指すのに対し、フリットフィルターの孔径は平均孔径を指します。ろ過の際に、メンブレンフィルターは表示されている孔径より大きい粒子はすべて捕捉しますが、フリットフィルターは実際の最大孔径によっては、フリット孔径より大きいすべての粒子を捕捉できない場合があります。フリットフィルターの最大孔径は表示されていないため、特定の孔径閾値を超えるすべての粒子を確実に捕捉する唯一の方法は、メンブレンフィルターを使用することです。
メンブレンの孔径の決定方法
微小孔性メンブレンの孔径は小さいため、通常はバブルポイント試験によって決定されます。この試験では、メンブレンを水または有機溶媒のいずれかで湿潤して、ホルダーに入れます。この時点では、メンブレンの一方の側に湿潤液があり、もう一方の側に空気があります。メンブレンに徐々に空気圧をかけていくと、特定の圧力でメンブレンの細孔内の液体が押し出され、液体側に連続した気泡の流れを作り出します。液体が押し出されたときの圧力をバブルポイントと呼びます。バブルポイントはメンブレンの孔径に反比例するため、この関係を使用してメンブレンフィルターの最大孔径が決定されます。
滅菌フィルターの場合、孔径はバクテリア（0.22 µm）またはマイコプラズマ（0.1 µm）チャレンジ試験によっても測定されます。
溶出試験用のメンブレンフィルターの選定方法
溶出試験用のメンブレンフィルターの選定は、次の3つの特性が重要です：
- 化学適合性
- 低溶出性
- 分析物またはAPIの低吸着性
ろ過中のメンブレンの破損を防ぐため、メンブレンの材料はろ過される溶液と化学的に適合している必要があります。化学的適合性を示した表で、すべてのMillipore®メンブレンの適合性を確認してください。ろ液中の溶出物の存在またはメンブレンへの非特異的吸着による分析物の損失は、ダウンストリームの分析で得られる定量結果に影響します。
親水性PTFEメンブレンが溶出試験で一般的に使用される理由
PTFE（ポリテトラフルオロエチレン）メンブレンは、非常に幅広い化学的適合性を有するため、さまざまな化学組成の溶液に適合します。PTFEは本質的に疎水性ですが、メルクでは、表面処理された親水性PTFEメンブレンを提供しているため、ユーザーは高い化学的適合性を維持しながら水溶液をろ過することができます。メルクの親水性PTFEメンブレンでは、メンブレンコーティングの際に追加の洗浄ステップを経ることで、抽出物の量が非常に低く抑えられています。この低溶出性により、ダウンストリームのHPLC分析と分析物定量を困難にする可能性のある汚染物質がろ過装置からろ液に入り込むのを防ぐことができます。親水性PTFEメンブレンは、分析化合物の吸着率も非常に低いため、分析物（API、製剤中に存在する他の化合物など）の定量が、メンブレンへの分析物の吸着による悪影響を受けません。これら3つの選択基準を満たす親水性PTFEメンブレンは、溶出試験のろ過のためのユニバーサルなソリューションとなります。
溶出試験の自動化
製薬業界の急速な開発ペースに伴い、医薬品のスクリーニングと開発におけるサンプル調製は自動化されていることが少なくありません。この技術の進歩によって時間とリソースを節約できる一方で、標準のシリンジフィルターは、高い背圧、フィルターのミスアライメント、夾雑物の混入によるフィルターの目詰まりなどが原因で、自動化システムでは正しく機能しないことがあります（図1）。
非滅菌Millex®溶出試験の適合性
低薬物吸着性と低溶出性を有する非滅菌Millex®シリンジフィルターは、多数の溶出試験装置やその他の自動サンプル調製ステーションと互換性があります。個々の溶出試験装置メーカーが販売しているオートサンプラーには、スタイル、形状、継手、寸法の異なるシリンジフィルターに関するさまざまな要件と仕様が定められています。このチャートでは、メーカー、モデル、メンブレンタイプ、孔径、フィルター直径、パッケージサイズに応じて、特定の機器に対応するシリンジフィルターを選択する方法について説明します。
メンブレン選択ガイダンスが示すとおり、PVDFメンブレンは低吸着性用途やタンパク質が豊富に含まれた溶液に、PES Express PLUS™メンブレンは高流量で低吸着が求められる細胞培養と培地調製に、MCEは汎用／水溶液に、PTFEは幅広い溶媒と化学適合性試験に適しています。
図1.
a) オートメーション適合シリンジフィルターの凸形状ドーム型ハウジングは、標準のシリンジフィルターよりも自動化システムでの夾雑物の混入を防ぐことができます。
b) 耐圧ハウジングは破裂を防ぎ、Luer-Lok®コネクタは自動化システム内の正確な位置合わせを可能にします。
メルクのオートメーション適合シリンジフィルターは、前述の問題を次の機能で軽減します：
- 夾雑物の混入を防ぐドーム型ハウジング（図1a）
- 破裂を防ぐ耐圧ハウジング（図1b）
- 正確な位置合わせと接続に最適化されたLuer-Lok®コネクタ
手動ろ過と自動ろ過に代わる手段
自動化は複数のサンプルを調製する場合に便利ですが、必要となるインフラのコストが高いため、大量のサンプルを調製する産業用途に限定されます。メルクの吸引ろ過式Samplicity® G2 フィルトレーションシステムは、毎日8つ以上のサンプルをろ過する必要があるものの、自動サンプル調製の基準を満たしていない科学者にソリューションを提供します。アダプターファンネルを備えたMillex®シリンジフィルターを使用すると、一度に最大8つのサンプルを標準の2 mL HPLCサンプルバイアルにろ過できます。
オートメーション適合フィルター：
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