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Merck

Klinische und forensische Prüfung

Reagenzglas in Versandumschlag

Klinische Prüfungen liefern wichtige klinische Informationen, die sich auf Entscheidungen im Gesundheitswesen auswirken. Klinische Testlabore setzen entweder In-vitro-Diagnose-Assays (IVDs) oder im Labor entwickelte Tests (LDTs) als die wichtigsten diagnostischen Testarten ein. In diesen Assays wird eine breite Palette von Analyten aus einer Vielzahl menschlicher Proben untersucht und sie liefern wichtige diagnostische Informationen. Klinische Labore führen darüber hinaus Screenings und Monitorings für therapeutische Medikamente und die Identifizierung von Missbrauchsdrogen durch. Forensische Tests unterstützen in der Regel die Arbeit des Justizsystems im Rahmen von Ermittlungen und Gerichtsverfahren.

Zu den wichtigsten Testmodalitäten gehören Immunoassays wie ELISA und Immunhistochemie (IHC), molekulardiagnostische Verfahren wie PCR, qPCR und Sequenzierung sowie Verfahren der analytischen Chemie wie die Flüssigkeitschromatographie mit anschließender Massenspektrometrie (LC-MS).


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Die Rolle von laborentwickelten Tests (LDTs) in der klinischen Labordiagnostik

Wissenschaftlerin untersucht Reagenzglas im Labor

LDTs sind ein wichtiger, aber typischerweise kleinerer Teil der Testverfahren eines klinischen Labors und ergänzen das größere Volumen der angebotenen in-vitro-diagnostischen (IVD) Tests.

LDTs schließen in der Regel eine Lücke auf dem Markt klinischer Tests, die von den verfügbaren IVD-Tests nicht abgedeckt wird, oder sie bieten einen zusätzlichen Nutzen im Vergleich zu den IVD-Äquivalenten. In einigen Fällen decken sie den esoterischen Testbedarf für seltenere Krankheiten ab, für die es keinen kommerziellen Grund gibt, IVDs zu entwickeln. In anderen Fällen ermöglichen LDTs eine rasche Reaktion auf neu auftretende Infektionskrankheiten, wie dies bei der SARS-CoV-2 (COVID-19)-Pandemie der Fall war.

Einer der bemerkenswerten Unterschiede zwischen LDT und IVD ist die Verantwortung, welche die einzelnen Labore bei der Entwicklung und Verwaltung dieser LDT-Assays übernehmen, was ihnen die Flexibilität und Agilität verleiht, auf nicht gedeckten Bedarf zu reagieren.

Laborentwickelte Tests (LDT) - gängige Testmodalitäten und Probentypen

Blutentnahme im klinischen Umfeld

In LDTs können viele Testmodalitäten eingesetzt werden. Zu den am häufigsten eingesetzten Modalitäten gehören dabei: Flüssigkeitschromatographie mit Massenspektrometrie (LC-MS), molekulardiagnostische Verfahren (MDx) wie quantitative PCR (qPCR) und NextGen Sequencing (NGS) und Immunoassay-Ansätze (IA) wie enzymgekoppelte Immunabsorptionsassays (ELISA).

Zu den üblichen Probenarten vom Menschen, die für Tests verwendet werden, gehören Blut und Urin für Routineanalysen sowie Haare und Speichel für spezielle Testzwecke, wie z. B. ein Drogenscreening.

Überwachung therapeutischer Drogen

Cyclosporin-Reagenzgläser mit violettem Deckel

Die Überwachung therapeutischer Arzneimittel spielt eine wichtige Rolle in einem Teil der kritischen Behandlungsprogramme, um die Einhaltung der Vorschriften und/oder die Sicherheit der Patienten zu gewährleisten. Ein Beispiel für die Verwendung wäre, sicherzustellen, dass die in der Behandlung verwendeten Arzneimittelmengen sicher und wirksam sind. Beispiele für Arzneimittel, die überwacht werden können, sind:

  • Antibiotika
  • Herzmedikamente
  • Arzneimittel gegen Krampfanfälle
  • Arzneimittel für den Einsatz bei Autoimmunkrankheiten
  • Arzneimittel zur Verabreichung bei bipolaren Störungen

Die Überwachung von Arzneimitteln gehört zu den klinischen Ansätzen in der Schmerzbehandlung von Patienten, um die Einhaltung des Behandlungsprogramms zu gewährleisten und das Potenzial für Drogenmissbrauch mit Arzneimitteln wie Opioiden zu begrenzen

Tests auf Missbrauchsdrogen - Proben-/Testarten und Testmodalitäten

Kokainprobe im Reagenzglas

Bei Drogentests wird das Vorhandensein von Missbrauchsdrogen oder missbräuchlich verwendeter verschreibungspflichtiger Arzneimittel aus Gründen der Patientensicherheit, aus rechtlichen Gründen und/oder als Teil der Beschäftigungsbedingungen ermittelt. Zu den typischen Drogen, auf die getestet wird, gehören:

  • Amphetamine: Methamphetamin, Amphetamin
  • Barbiturate: Phenobarbital, Secobarbital, Pentobarbital, Butalbital, Amobarbital
  • Benzodiazepine: Diazepam, Lorazepam, Oxazepam, Temazepam, Alprazolam
  • Cannabinoide: Marihuana
  • Kokain: Kokain und/oder sein Metabolit (Benzoylecognin)
  • Methadon: Methadon, Methadon-Metabolit (EDDP)
  • Opiate: Codein, Morphin, Metabolit von Heroin, Oxycodon, Oxymorphon, Hydrocodon, Hydromorphon
  • Phencyclidin: PCP

Ein typischer Ansatz umfasst z. B. einen Screening-Urintest und einen bestätigenden Bluttest.

Toxikologie - Anwendungen in klinischen Tests und in der Forensik

Werkzeuge für die forensische Beweiserhebung

Die Toxikologie umfasst die Überwachung therapeutischer Drogen und die Untersuchung auf Drogenmissbrauch in klinischen Laboren sowie Aspekte der Tatort- und Ermittlungsarbeit in forensischen Laboren. Die Probentypen aus der Forensik sind von ihrem Ursprung her vielfältiger, aber viele der nachgeschalteten Analysetechniken sind auf der Grundlage der zu untersuchenden Analyten ähnlich.

Wichtige Einsatzbereiche, Schritte und Komponenten für LC-MS-basierte Tests

Halter mit Proben für die LC-MS-Analyse

Der LC-MS-Arbeitsablauf beginnt mit der Probenahme und kann einen Probenvorbereitungsschritt vor der Probenauftrennung und die Nachweis- und Quantifizierungselemente umfassen. Die Probenvorbereitung kann enzymatische Behandlungen, Probenreinigung durch Filtration, Anreicherung oder andere Aufreinigungsschritte umfassen. Die Probentrennung erfolgt in den Schritten der Flüssigkeitschromatographie (LC), anschließend wird der Analyt mittels Massenspektrometrie (MS) nachgewiesen und quantifiziert. Die Kalibrierung des Geräts und der Abgleich des Analyten mit geeigneten Standards ist ein wesentlicher Bestandteil dieses Prozesses. Zertifizierte Referenzmaterialien und analytische Standards spielen eine entscheidende Rolle im LC-MS-Workflow.

LC-MS-Tests werden häufig aus einer Vielzahl von Gründen eingesetzt, u. a:

  • Überwachung therapeutischer Drogen
  • Tests auf Missbrauchsdrogen
  • Stoffwechselanalyse
  • Hormontests
  • Vitamintests
  • Neugeborenen-Screening

Beispiele für die bei den einzelnen Schritten verwendeten Materialien:

  • Probenentnahme und -vorbereitung
    • Filtrationseinheiten
    • Fläschchen für die Analyse
    • Enzyme - Beta-Glucuronidase
    • Spitzen, Platten und Säulen für die Festphasenextraktion (SPE)
    • Spitzen, Platten und Säulen für die Festphasenmikroextraktion (SPME)
  • Probenvorbereitung
    • HPLC-Säulen und Zubehör
    • HPLC-Lösungsmittel
    • Chromatographie-Reagenzien
  • Nachweis und Quantifizierung von Proben
    • Zertifizierte Referenzmaterialen
    • Analytische Standards

Wichtige Einsatzbereiche, Schritte und Komponenten für die PCR-basierte Testung

SARS-CoV-2-Blutprobe im Reagenzglas

Der PCR-Arbeitsablauf beginnt mit der Probenentnahme und kann einen Aufreinigungsschritt umfassen, gefolgt von einem DNA/RNA-zielspezifischen Amplifikationsschritt. Bei der qPCR erfolgt die Quantifizierung in Echtzeit während der Amplifikationszyklen. Die qPCR wird manchmal auch als RT-PCR bezeichnet, da sie in Echtzeit (RT, real time) abläuft. Die andere PCR-Alternative ist die Endpunkt-PCR, bei der die Ergebnisse nach Abschluss der Amplifikationszyklen bestimmt werden.

PCR-Tests können in jeder Situation eingesetzt werden, in der Erkenntnisse über das Vorhandensein, die Länge oder die Sequenz von DNA oder RNA von Nutzen sind. Hierzu können gehören:

  • Screening und Identifizierung von Infektionskrankheiten
  • Genetisches Screening
  • Onkologie
  • Pränatale Tests

Zu den Schlüsselkomponenten für die PCR gehören:

  • Probenaufreinigung
    • Kits und Reagenzien für die Nukleinsäureaufreinigung (NAP)
  • Amplifikation der Probe
    • Oligos, Primer, Sonden
    • DNA-Amplifikationsenzyme (z. B. Taq)
    • Reverse Transkriptase (RT)-Enzyme
    • PCR-Amplifikationsreagenzien einschließlich Puffer, Salze und Nukleotide (dNTP)

Wichtige Einsatzbereiche, Schritte und Komponenten für die ELISA-basierte Testung

Wissenschaftlerin bei der Untersuchung einer ELISA-Mikrotiterplatte

Der enzymgekoppelte Immunabsorptionsassay (ELISA) ist eine weit verbreitete Immunoassay-Technik, die das Hochdurchsatz-Screening und die Quantifizierung von Antikörpern, Proteinen, Peptiden und anderer kleiner Molekülen ermöglicht.

ELISA kann für ein breites Spektrum von Testanwendungen eingesetzt werden. Hierzu gehören:

  • Onkologie
  • Infektionskrankheiten
  • Screening auf Missbrauchsdrogen
  • Hormonmessung
  • Immunfunktion/Immunologie

ELISA werden in der Regel in einem Plattenformat durchgeführt, wobei das 96-Well-Format am gebräuchlichsten ist. Diese Platten können gebrauchsfertig geliefert (für IVDs) oder intern entwickelt werden (LDT). Für die Herstellung einer Sandwich-ELISA-Platte werden üblicherweise folgende Produkte verwendet:

  • ELISA-Platte
  • Fänger-Antikörper
  • Beschichtungsreagenzien wie BSA, Kasein usw.
  • Waschpuffer

Sobald die Platte vorbereitet ist, werden in den nächsten Schritten in der Regel folgende Materialien verwendet:

  • Probenvorbereitung
    • Lysereagenzien
    • Puffer
    • Detergenzien
    • Protease-Inhibitoren
  • Probenbindung / Waschen
    • Puffer – z. B. PBS, PBS-T
  • Nachweis
    • Nachweis von Primärantikörpern - spezifisch für den Zielanalyten
    • Sekundär markierte/konjugierte Antikörper, z. B. markiert mit alkalischer Phosphatase (AP) oder Meerrettichperoxidase (HRP)
    • Reagenzien zum Nachweis markierter Antikörper, wie z. B. TMB, OPD, pNPP und Wasserstoffperoxid
    • Stopp-Reagenz

LC-MS-Workflow

Probensammlung

Probensammlung

Die Probenentnahme und -vorbereitung sind Schlüsselelemente zu Beginn der LC-MS. Diese Schritte sollen die Unversehrtheit der Probe und eine angemessene Verarbeitung sicherstellen, damit sie für die nachfolgenden Analyseschritte geeignet ist.

    Probenvorbereitung

    Eine effektive Probenvorbereitung ist entscheidend für eine genaue und effiziente chemische Analyse. Verbessern Sie Ihre Analyse und schützen Sie Ihr Gerät durch Konzentration und Aufreinigung Ihrer Probe.

      Standardisierung und Kalibrierung
      Chromatographische Trennung und Analyse

      Säulen, Lösungsmittel, Reagenzien und Zubehör haben einen entscheidenden Einfluss auf die Genauigkeit, Zuverlässigkeit und Effizienz Ihrer Analysen. Nutzen Sie die verfügbaren technischen Ressourcen, um Ihren Ansatz zu optimieren.





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