Detecção e remoção de agregados
Produtos biológicos, como anticorpos monoclonais (mAb), têm propensão a agregação proteica durante a produção. A agregação acarreta desafios no ambiente de produção, afetando a eficiência das operações de purificação. Acima de tudo, ela pode ocasionar preocupações com relação à segurança de medicamentos para pacientes, altos níveis de agregados podem superestimular o sistema imunológico dos pacientes, resultando em respostas adversas. Por estes motivos, o nível de agregados em medicamentos é considerado um atributo de qualidade crítico e o controle de agregados ao longo do processamento a montante (upstream) e a jusante (downstream) é uma área de foco para os fabricantes de produtos biológicos.
Agregados são formados pela associação de diversas moléculas proteicas (multímeros) ligadas de forma permanente ou reversível. Eles variam desde duas até várias moléculas proteicas associadas.
O controle de agregados começa com a escolha de clones a montante (upstream) e continua a jusante (downstream) com um controle cuidadoso da eluição na cromatografia de captura e incubação em etapas de inativação viral em pH baixo. Excipientes e estabilizantes podem ser usados para minimizar a formação de agregados, enquanto etapas cromatográficas a jusante (downstream) são usadas para remoção eficiente de agregados. A eficiência de algumas operações a jusante (downstream), como filtração de vírus, pode ser afetada significativamente pela presença de agregados e, com frequência, a pré-filtração adsortiva é usada para minimizar a variabilidade de lote a lote e aumentar a robustez dos processos.
As abordagens para minimizar a formação de agregados incluem:
- Manipulação de moléculas e linhagens celulares
- Seleção cuidadosa dos consumíveis e excipientes do processo
- Otimização e controle dos parâmetros dos processos
A minimização de agregados melhora a eficiência dos processos em um momento em que a flexibilidade e agilidade para entrada no mercado são cada vez mais importantes.
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Fluxo de trabalho
Processamento a montante (upstream)
O processo a montante (upstream) começa com o desenvolvimento de linhagens celulares e inclui todas as etapas até a coleta das células, com o objetivo de aumentar as densidades celulares e títulos de produtos para maximizar a produção de mAb
Processamento downstream (a jusante)
Desde a coleta das células até o envase final em frascos, o foco abrangente do bioprocessamento a jusante (downstream) é na purificação, juntamente com o controle de biocarga e garantia da segurança viral para que haja confiança na segurança dos medicamentos para pacientes
Filtração e envase finais
O envase final de medicamentos deve atender a requisitos rigorosos de esterilidade, integridade, limpeza, segurança operacional e eficiência
Segurança viral
Baseada nos princípios de “prevenção, detecção e remoção”, a segurança viral combina análise de risco com uma cuidadosa seleção de matérias-primas, testes extensos de matérias-primas e intermediários do processo, além de implementação de etapas de redução viral no processamento a jusante
Controle de biocarga
O risco de contaminação microbiana existe em todos os processos de produção de mAb, o que requer um desenvolvimento de processos com estratégias de controle para mitigar o risco, bem como monitoramento de biocarga para garantir o controle de processos
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