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α-Synuclein-induced dysregulation of neuronal activity contributes to murine dopamine neuron vulnerability.

NPJ Parkinson's disease (2021-08-20)
Abeer Dagra, Douglas R Miller, Min Lin, Adithya Gopinath, Fatemeh Shaerzadeh, Sharonda Harris, Zachary A Sorrentino, Jonatan Fullerton Støier, Sophia Velasco, Janelle Azar, Adetola R Alonge, Joseph J Lebowitz, Brittany Ulm, Mengfei Bu, Carissa A Hansen, Nikhil Urs, Benoit I Giasson, Habibeh Khoshbouei
RÉSUMÉ

Pathophysiological damages and loss of function of dopamine neurons precede their demise and contribute to the early phases of Parkinson's disease. The presence of aberrant intracellular pathological inclusions of the protein α-synuclein within ventral midbrain dopaminergic neurons is one of the cardinal features of Parkinson's disease. We employed molecular biology, electrophysiology, and live-cell imaging to investigate how excessive α-synuclein expression alters multiple characteristics of dopaminergic neuronal dynamics and dopamine transmission in cultured dopamine neurons conditionally expressing GCaMP6f. We found that overexpression of α-synuclein in mouse (male and female) dopaminergic neurons altered neuronal firing properties, calcium dynamics, dopamine release, protein expression, and morphology. Moreover, prolonged exposure to the D2 receptor agonist, quinpirole, rescues many of the alterations induced by α-synuclein overexpression. These studies demonstrate that α-synuclein dysregulation of neuronal activity contributes to the vulnerability of dopaminergic neurons and that modulation of D2 receptor activity can ameliorate the pathophysiology. These findings provide mechanistic insights into the insidious changes in dopaminergic neuronal activity and neuronal loss that characterize Parkinson's disease progression with significant therapeutic implications.

MATÉRIAUX
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Sigma-Aldrich
Glycérol, for molecular biology, ≥99.0%
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Sigma-Aldrich
Phosphate de sodium monobasic monohydrate, ACS reagent, ≥98%
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HEPES, ≥99.5% (titration)
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Sulfate de magnésium, anhydrous, ReagentPlus®, ≥99.5%
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Bicarbonate de sodium, powder, BioReagent, for molecular biology, suitable for cell culture, suitable for insect cell culture
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Chlorure de calcium dihydrate, ACS reagent, ≥99%
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D-(+)-Glucose solution, 45% in H2O, sterile-filtered, BioXtra, suitable for cell culture
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Dopamine hydrochloride
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Phosphate de potassium monobasic, powder, suitable for cell culture, suitable for insect cell culture, suitable for plant cell culture, ≥99.0%
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Milieu d'Eagle modifié par Dulbecco (DMEM) à teneur élevée en glucose, With 4500 mg/L glucose, sodium pyruvate, and sodium bicarbonate, without L-glutamine, liquid, sterile-filtered, suitable for cell culture
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Chlorure de magnésium, anhydrous, ≥98%
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Adénosine 5′-triphosphate disodium salt hydrate, Grade I, ≥99%, from microbial
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Acide sulfurique, 99.999%
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Acide L-ascorbique, BioXtra, ≥99.0%, crystalline
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Triéthanolamine, ≥99.0% (GC)
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Chlorure de potassium, for molecular biology, ≥99.0%
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Dextrose, 97.5-102.0% anhydrous basis, meets EP, BP, JP, USP testing specifications
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Anticorps anti-tyrosine hydroxylase, Chemicon®, from rabbit
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Sigma-Aldrich
Pyruvate de sodium, powder, BioReagent, suitable for cell culture, suitable for insect cell culture, ≥99%
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L-cystéine, from non-animal source, BioReagent, suitable for cell culture, ≥98%
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Acide éthylène glycol-bis(2-aminoéthyléther)-N,N,N′,N′-tétraacétique, for molecular biology, ≥97.0%
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Acide kynurénique, ≥98%
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Lascorbate de (+)-sodium, powder, BioReagent, suitable for cell culture
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Anticorps anti-actine, clone C4, ascites fluid, clone C4, Chemicon®
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Protease Inhibitor Cocktail Set I, A cocktail of five protease inhibitors that will inhibit a broad range of proteases and esterases. Supplied with a data sheet.
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Ethylenediaminetetraacetic acid, ACS reagent, 99.4-100.6%, powder
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Anticorps anti-récepteur dopaminergique D2, Chemicon®, from rabbit
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Chlorure de sodium, BioXtra, ≥99.5% (AT)
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(−)-Quinpirole hydrochloride, ≥98% (HPLC), solid
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GDNF from mouse, recombinant, expressed in E. coli, ≥98% (SDS-PAGE), ≥98% (HPLC), suitable for cell culture
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