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  • Evaluation of the interindividual human variation in bioactivation of methyleugenol using physiologically based kinetic modeling and Monte Carlo simulations.

Evaluation of the interindividual human variation in bioactivation of methyleugenol using physiologically based kinetic modeling and Monte Carlo simulations.

Toxicology and applied pharmacology (2015-01-01)
Ala A A Al-Subeihi, Wasma Alhusainy, Reiko Kiwamoto, Bert Spenkelink, Peter J van Bladeren, Ivonne M C M Rietjens, Ans Punt
RESUMEN

The present study aims at predicting the level of formation of the ultimate carcinogenic metabolite of methyleugenol, 1'-sulfooxymethyleugenol, in the human population by taking variability in key bioactivation and detoxification reactions into account using Monte Carlo simulations. Depending on the metabolic route, variation was simulated based on kinetic constants obtained from incubations with a range of individual human liver fractions or by combining kinetic constants obtained for specific isoenzymes with literature reported human variation in the activity of these enzymes. The results of the study indicate that formation of 1'-sulfooxymethyleugenol is predominantly affected by variation in i) P450 1A2-catalyzed bioactivation of methyleugenol to 1'-hydroxymethyleugenol, ii) P450 2B6-catalyzed epoxidation of methyleugenol, iii) the apparent kinetic constants for oxidation of 1'-hydroxymethyleugenol, and iv) the apparent kinetic constants for sulfation of 1'-hydroxymethyleugenol. Based on the Monte Carlo simulations a so-called chemical-specific adjustment factor (CSAF) for intraspecies variation could be derived by dividing different percentiles by the 50th percentile of the predicted population distribution for 1'-sulfooxymethyleugenol formation. The obtained CSAF value at the 90th percentile was 3.2, indicating that the default uncertainty factor of 3.16 for human variability in kinetics may adequately cover the variation within 90% of the population. Covering 99% of the population requires a larger uncertainty factor of 6.4. In conclusion, the results showed that adequate predictions on interindividual human variation can be made with Monte Carlo-based PBK modeling. For methyleugenol this variation was observed to be in line with the default variation generally assumed in risk assessment.

MATERIALES
Referencia del producto
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Descripción del producto

Sigma-Aldrich
Metanol, suitable for HPLC, ≥99.9%
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Sigma-Aldrich
Dimetilsulfóxido, Hybri-Max, sterile-filtered, BioReagent, suitable for hybridoma, ≥99.7%
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Sigma-Aldrich
Dimetilsulfóxido, ACS reagent, ≥99.9%
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Sigma-Aldrich
Dimetilsulfóxido, for molecular biology
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Sigma-Aldrich
Ácido clorhídrico, ACS reagent, 37%
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Sigma-Aldrich
Metanol, ACS reagent, ≥99.8%
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Precio
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Sigma-Aldrich
Ácido acético, glacial, ACS reagent, ≥99.7%
Número de referencia del producto (SKU)
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Precio
Cantidad
Sigma-Aldrich
Dimetilsulfóxido, suitable for HPLC, ≥99.7%
Número de referencia del producto (SKU)
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Cantidad
Sigma-Aldrich
Fosfato de potasio monobasic, ACS reagent, ≥99.0%
Número de referencia del producto (SKU)
Tamaño de envase
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Precio
Cantidad
Sigma-Aldrich
Dimetilsulfóxido, sterile-filtered, BioPerformance Certified, meets EP, USP testing specifications, suitable for hybridoma
Número de referencia del producto (SKU)
Tamaño de envase
Disponibilidad
Precio
Cantidad
Sigma-Aldrich
Metanol, suitable for HPLC, gradient grade, ≥99.9%
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Precio
Cantidad
Sigma-Aldrich
Ácido acético, glacial, ReagentPlus®, ≥99%
Número de referencia del producto (SKU)
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Sigma-Aldrich
Ácido clorhídrico, ACS reagent, 37%
Número de referencia del producto (SKU)
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Precio
Cantidad
Sigma-Aldrich
Dimetilsulfóxido, ReagentPlus®, ≥99.5%
Número de referencia del producto (SKU)
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Sigma-Aldrich
Metanol, HPLC Plus, ≥99.9%
Número de referencia del producto (SKU)
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Sigma-Aldrich
Cloruro de hidrógeno solution, 4.0 M in dioxane
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Cantidad
Sigma-Aldrich
Dimetilsulfóxido, ≥99.5% (GC), suitable for plant cell culture
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Disponibilidad
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Cantidad
Sigma-Aldrich
Dimetilsulfóxido, puriss. p.a., ACS reagent, ≥99.9% (GC)
Número de referencia del producto (SKU)
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Disponibilidad
Precio
Cantidad
Sigma-Aldrich
Fosfato de potasio monobasic, powder, suitable for cell culture, suitable for insect cell culture, suitable for plant cell culture, ≥99.0%
Número de referencia del producto (SKU)
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Disponibilidad
Precio
Cantidad
Sigma-Aldrich
Ácido clorhídrico solution, 1.0 N, BioReagent, suitable for cell culture
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Precio
Cantidad
Sigma-Aldrich
Ácido acético, glacial, ≥99.99% trace metals basis
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Cantidad
Sigma-Aldrich
Ácido L-ascórbico, powder, suitable for cell culture, γ-irradiated
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Sigma-Aldrich
Ácido L-ascórbico, BioXtra, ≥99.0%, crystalline
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Cantidad
Sigma-Aldrich
Metanol, suitable for HPLC, gradient grade, suitable as ACS-grade LC reagent, ≥99.9%
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Precio
Cantidad
Sigma-Aldrich
Ácido acético, glacial, puriss. p.a., ACS reagent, reag. ISO, reag. Ph. Eur., ≥99.8%
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Sigma-Aldrich
Ácido acético, glacial, puriss., meets analytical specification of Ph. Eur., BP, USP, FCC, 99.8-100.5%
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Disponibilidad
Precio
Cantidad
Sigma-Aldrich
Ácido clorhídrico, meets analytical specification of Ph. Eur., BP, NF, fuming, 36.5-38%
Número de referencia del producto (SKU)
Tamaño de envase
Disponibilidad
Precio
Cantidad
Sigma-Aldrich
Ácido acético solution, suitable for HPLC
Número de referencia del producto (SKU)
Tamaño de envase
Disponibilidad
Precio
Cantidad
Sigma-Aldrich
Metanol, puriss. p.a., ACS reagent, reag. ISO, reag. Ph. Eur., ≥99.8% (GC)
Número de referencia del producto (SKU)
Tamaño de envase
Disponibilidad
Precio
Cantidad
Sigma-Aldrich
Ácido clorhídrico, 37 wt. % in H2O, 99.999% trace metals basis
Número de referencia del producto (SKU)
Tamaño de envase
Disponibilidad
Precio
Cantidad