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Super-Obese Patient-Derived iPSC Hypothalamic Neurons Exhibit Obesogenic Signatures and Hormone Responses.

Cell stem cell (2018-04-24)
Uthra Rajamani, Andrew R Gross, Brooke E Hjelm, Adolfo Sequeira, Marquis P Vawter, Jie Tang, Vineela Gangalapudi, Yizhou Wang, Allen M Andres, Roberta A Gottlieb, Dhruv Sareen
RESUMEN

The hypothalamus contains neurons that integrate hunger and satiety endocrine signals from the periphery and are implicated in the pathophysiology of obesity. The limited availability of human hypothalamic neurons hampers our understanding of obesity disease mechanisms. To address this, we generated human induced pluripotent stem cells (hiPSCs) from multiple normal body mass index (BMI; BMI ≤ 25) subjects and super-obese (OBS) donors (BMI ≥ 50) with polygenic coding variants in obesity-associated genes. We developed a method to reliably differentiate hiPSCs into hypothalamic-like neurons (iHTNs) capable of secreting orexigenic and anorexigenic neuropeptides. Transcriptomic profiling revealed that, although iHTNs maintain a fetal identity, they respond appropriately to metabolic hormones ghrelin and leptin. Notably, OBS iHTNs retained disease signatures and phenotypes of high BMI, exhibiting dysregulated respiratory function, ghrelin-leptin signaling, axonal guidance, glutamate receptors, and endoplasmic reticulum (ER) stress pathways. Thus, human iHTNs provide a powerful platform to study obesity and gene-environment interactions.

MATERIALES
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Sigma-Aldrich
Ácido retinoico, ≥98% (HPLC), powder
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Millipore
Disolución Accutase para separación de células, A cell detachment solution of proteolytic & collagenolytic enzymes. The reagent is useful for creating single cell suspensions from clumped cell cultures for accurate cell counting, detachment of cells from primary tissue.
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Sigma-Aldrich
Carbonyl cyanide 4-(trifluoromethoxy)phenylhydrazone, ≥98% (TLC), powder
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DAPT, ≥98% (HPLC), solid
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Anti-GABA antibody produced in rabbit, affinity isolated antibody, buffered aqueous solution
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Triton X-100, laboratory grade
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Monoclonal Anti-β-Tubulin III antibody produced in mouse, clone SDL.3D10, ascites fluid
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Factor inhibidor de la leucemia humano, 10 µg, human recombinant LIF protein, expressed in E. coli, suitable for stem cell culture
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Sigma-Aldrich
Purmorphamine, ≥98% (HPLC)
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Anti-Nkx2.1 Antibody, clone 8G7-G3-1, ascites fluid, clone 8G7-G3-1, Chemicon®
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Sigma-Aldrich
Anti-MCH antibody produced in rabbit, IgG fraction of antiserum, buffered aqueous solution
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Sigma-Aldrich
Anti-Neuropeptide Y Antibody, Chemicon®, from rabbit
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