Przegląd szlaku odpowiedzi na uszkodzenia DNA: Sygnalizacja i cele

 

• Co to jest szlak odpowiedzi na uszkodzenia DNA?
• Kluczowe cele punktów kontrolnych uszkodzeń DNA
• ATM i ATR
• p53.
• Referencje

 

Targetowanie szlaku odpowiedzi na uszkodzenia DNA jest ważne w badaniach nad rakiem, sygnalizacją komórkową, chorobami neurologicznymi i nie tylko. Zobacz, jak kluczowe cele uszkodzeń DNA, takie jak MDM2, p53, ATM, ATR, p21, CDK2/Cyklina E, GADD45 i inne współdziałają w celu regulacji punktów kontrolnych uszkodzeń DNA poniżej.

Co to jest szlak odpowiedzi na uszkodzenie DNA?

Ścieżka odpowiedzi na uszkodzenie DNA (DDR) jest inicjowana przez komórki w celu naprawy DNA po wykryciu uszkodzenia DNA. Istnieją różne rodzaje uszkodzeń DNA, w tym endogenne uszkodzenia DNA i egzogenne uszkodzenia DNA. Przykłady każdego z nich obejmują:¹

• Endogenne: błędy replikacji, deaminacja zasad, uszkodzenia oksydacyjne przez reaktywne formy tlenu itp.
• Ekstogenne: promieniowanie jonizujące, promieniowanie ultrafioletowe, chemikalia/toksyny, stres środowiskowy itp.

Skutki uszkodzeń DNA obejmują mutacje, apoptozę i inne. Uszkodzenia te mogą prowadzić do rozregulowania funkcji komórek, a ostatecznie do raka, chorób neurologicznych i przedwczesnego starzenia się.²

Kluczowe cele punktów kontrolnych uszkodzeń DNA

Istnieją punkty kontrolne cyklu komórkowego, które mogą być aktywowane w odpowiedzi na uszkodzenia DNA. Te punkty kontrolne uszkodzeń DNA obejmują:

• Punkt kontrolny G1 (między fazami G1 i S)
• Punkt kontrolny Intra-S (w fazie S)
• Punkt kontrolny G2 (między fazami G2 i M)

Kluczowe białka związane z tymi punktami kontrolnymi w szlaku DDR mogą być wykorzystane jako cele do głębszego zrozumienia tego procesu i znalezienia potencjalnych środków terapeutycznych. Te kluczowe cele punktów kontrolnych uszkodzeń DNA obejmują:

• MDM2 (Mouse double minute 2)
• p53 (Tumor protein p53)
• ATM (Ataxia-telangiectasia mutated)
• ATR (Ataxia-telangiectasia and Rad3-related)
• p21 (inhibitor kinazy zależnej od cyklin)
• CDK2/Cyklina E (kinaza zależna od cyklin 2)

Cele DDR odgrywają kluczową rolę w mechanizmach zaangażowanych w punkty kontrolne G1/S, S i G2/M. ³ W szczególności, role ATM, ATR i p53 są popularne w badaniach nad odpowiedzią na uszkodzenia DNA.

ATM i ATR

ATM jest ważna w różnych aspektach odpowiedzi na uszkodzenia DNA (Rysunek 1). Kinaza ATM jest aktywowana przez podwójne pęknięcia nici DNA, które prowadzą do zmian w chromatynie i uruchamiają punkt kontrolny G1 poprzez aktywację kinazy punktu kontrolnego 2 (CHEK2). CHEK2 następnie hamuje CDC25A, co zapobiega hamowaniu CDK2/Cykliny E i ostatecznie zapobiega przejściu komórki do fazy S. ³

Kinaza ATR jest aktywowana przez pęknięcia podwójnej nici DNA i zablokowaną transkrypcję oraz aktywuje punkt kontrolny wewnątrz fazy S. ATR aktywuje kinazę punktu kontrolnego 1 (CHEK1), która indukuje degradację CDC25A i powstrzymuje komórkę przed przejściem przez fazę S. ³ Kinaza ATR i CHEK1 aktywują również punkt kontrolny G2. CHEK1 hamuje CDC25C, co zapobiega przejściu komórki do fazy M. ³

Rysunek 1. Szlak odpowiedzi na uszkodzenia DNA skupiający się na mechanizmach ATM i ATR.

p53

Punkt kontrolny G1 jest również zależny od p53. Białko supresorowe p53 jest znane jako "strażnik genomu" i zwykle znajduje się na niskim poziomie z powodu interakcji w pętli ujemnego sprzężenia zwrotnego z MDM2, ligazą ubikwityny. ⁴ W odpowiedzi na uszkodzenie DNA, ATM może indukować fosforylację p53, co zmniejsza efekt MDM2 i aktywuje p53. Reaktywne formy tlenu (ROS) również aktywują p53. Indukuje to p21 (Rysunek 2), który hamuje CDK2/Cyklinę E i zapobiega przejściu do fazy S.⁵

Aktywowane p53 również reguluje w górę kompleks GADD45, który ma produkty wpływające na zatrzymanie cyklu komórkowego i apoptozę oraz zapobiega progresji do fazy S. Może również inicjować naprawę DNA. Może również inicjować naprawę DNA. ⁶ Kompleks GADD45 może również hamować CDC2, co powoduje zatrzymanie fazy G2/M, zapobiegając wejściu w mitozę w punkcie kontrolnym G2. ⁴

 

Rysunek 2 Szlak odpowiedzi na uszkodzenia DNA skupiający się na p53.

Ścieżki i informacje przedstawione na tej stronie służą wyłącznie celom edukacyjnym. Przed przeprowadzeniem badań należy zawsze zapoznać się z literaturą.

Referencje

1. Chatterjee N, Walker GC. 2017. Mechanisms of DNA damage, repair, and mutagenesis. Environ. Mol. Mutagen.. 58(5):235-263. https://doi.org/10.1002/em.22087

2. Tiwari V, Wilson DM. 2019. DNA Damage and Associated DNA Repair Defects in Disease and Premature Aging. The American Journal of Human Genetics. 105(2):237-257. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2019.06.005

3. Visconti R, Della Monica R, Grieco D. 2016. Cell cycle checkpoint in cancer: a therapeutically targetable double-edged sword. J Exp Clin Cancer Res. 35(1): https://doi.org/10.1186/s13046-016-0433-9

4. 2013. The MDM2-p53 pathway revisited. J Biomed Res. https://doi.org/10.7555/jbr.27.20130030

5. Stewart ZA, Leach SD, Pietenpol JA. 1999. p21 ^Waf1/Cip1 Inhibition of Cyclin E/Cdk2 Activity Prevents Endoreduplication after Mitotic Spindle Disruption. Mol Cell Biol. 19(1):205-215. https://doi.org/10.1128/mcb.19.1.205

6. Liu W, Lu X, He G, Gao X, Xu M, Zhang J, Li M, Wang L, Li Z, Wang L, et al. Protective Roles of Gadd45 and MDM2 in Blueberry Anthocyanins Mediated DNA Repair of Fragmented and Non-Fragmented DNA Damage in UV-Irradiated HepG2 Cells. IJMS. 14(11):21447-21462. https://doi.org/10.3390/ijms141121447