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tRNA modifying enzymes, NSUN2 and METTL1, determine sensitivity to 5-fluorouracil in HeLa cells.

PLoS genetics (2014-09-19)
Mayumi Okamoto, Mamoru Fujiwara, Masato Hori, Kaoru Okada, Futoshi Yazama, Hiroaki Konishi, Yegui Xiao, Guangying Qi, Fumio Shimamoto, Takahide Ota, Achim Temme, Masaaki Tatsuka
RESUMEN

Nonessential tRNA modifications by methyltransferases are evolutionarily conserved and have been reported to stabilize mature tRNA molecules and prevent rapid tRNA decay (RTD). The tRNA modifying enzymes, NSUN2 and METTL1, are mammalian orthologs of yeast Trm4 and Trm8, which are required for protecting tRNA against RTD. A simultaneous overexpression of NSUN2 and METTL1 is widely observed among human cancers suggesting that targeting of both proteins provides a novel powerful strategy for cancer chemotherapy. Here, we show that combined knockdown of NSUN2 and METTL1 in HeLa cells drastically potentiate sensitivity of cells to 5-fluorouracil (5-FU) whereas heat stress of cells revealed no effects. Since NSUN2 and METTL1 are phosphorylated by Aurora-B and Akt, respectively, and their tRNA modifying activities are suppressed by phosphorylation, overexpression of constitutively dephosphorylated forms of both methyltransferases is able to suppress 5-FU sensitivity. Thus, NSUN2 and METTL1 are implicated in 5-FU sensitivity in HeLa cells. Interfering with methylation of tRNAs might provide a promising rationale to improve 5-FU chemotherapy of cancer.

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Sigma-Aldrich
5-Fluorouracil, ≥99% (HPLC), powder
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Sigma-Aldrich
cis-Diammineplatinum(II) dichloride, crystalline
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Sigma-Aldrich
cis-Diamineplatinum(II) dichloride, ≥99.9% trace metals basis
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Sigma-Aldrich
Fluorouracil, meets USP testing specifications
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Sigma-Aldrich
trans-Platinum(II)diammine dichloride
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Fluorouracil, United States Pharmacopeia (USP) Reference Standard
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Cisplatin, European Pharmacopoeia (EP) Reference Standard
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Transplatin, United States Pharmacopeia (USP) Reference Standard
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Supelco
Fluorouracil, Pharmaceutical Secondary Standard; Certified Reference Material
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Supelco
5-Fluorouracil, analytical standard
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Sigma-Aldrich
Anti-METTL1 antibody produced in rabbit, Prestige Antibodies® Powered by Atlas Antibodies, affinity isolated antibody, buffered aqueous glycerol solution
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Fluorouracil, European Pharmacopoeia (EP) Reference Standard
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Cisplatin impurity A, European Pharmacopoeia (EP) Reference Standard
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