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Merck

Activity-dependent isomerization of Kv4.2 by Pin1 regulates cognitive flexibility.

Nature communications (2020-03-29)
Jia-Hua Hu, Cole Malloy, G Travis Tabor, Jakob J Gutzmann, Ying Liu, Daniel Abebe, Rose-Marie Karlsson, Stewart Durell, Heather A Cameron, Dax A Hoffman
RÉSUMÉ

Voltage-gated K+ channels function in macromolecular complexes with accessory subunits to regulate brain function. Here, we describe a peptidyl-prolyl cis-trans isomerase NIMA-interacting 1 (Pin1)-dependent mechanism that regulates the association of the A-type K+ channel subunit Kv4.2 with its auxiliary subunit dipeptidyl peptidase 6 (DPP6), and thereby modulates neuronal excitability and cognitive flexibility. We show that activity-induced Kv4.2 phosphorylation triggers Pin1 binding to, and isomerization of, Kv4.2 at the pThr607-Pro motif, leading to the dissociation of the Kv4.2-DPP6 complex. We generated a novel mouse line harboring a knock-in Thr607 to Ala (Kv4.2TA) mutation that abolished dynamic Pin1 binding to Kv4.2. CA1 pyramidal neurons of the hippocampus from these mice exhibited altered Kv4.2-DPP6 interaction, increased A-type K+ current, and reduced neuronal excitability. Behaviorally, Kv4.2TA mice displayed normal initial learning but improved reversal learning in both Morris water maze and lever press paradigms. These findings reveal a Pin1-mediated mechanism regulating reversal learning and provide potential targets for the treatment of neuropsychiatric disorders characterized by cognitive inflexibility.

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Sigma-Aldrich
Protéase from Bacillus licheniformis, Type VIII, lyophilized powder, 7-15 units/mg solid
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Millipore
Membrane Immobilon®-FL en PVDF, 1 roll, 27 cm x 3.75 m, 0.45 µm pore size, Hydrophobic PVDF Transfer Membrane with low background fluorescence for Western blotting. Compatible with visible and infrared fluorescent probes.
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Sigma-Aldrich
Kainic acid monohydrate, ≥99% (TLC)
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Sigma-Aldrich
Pentylenetetrazole
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Sigma-Aldrich
5-Hydroxy-1,4-naphthoquinone, 97%
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Sigma-Aldrich
PD 98,059, solid
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Sigma-Aldrich
Juglone, A highly selective cell-permeable, irreversible inhibitor of PPlases (peptidyl-prolyl cis/trans isomerases of the parvulin family).
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Sigma-Aldrich
Anticorps anti-étiquette Myc, clone 9E10, clone 9E10, Upstate®, from mouse
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Sigma-Aldrich
PiB, ≥98% (HPLC)
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Anti-KCND2 antibody produced in rabbit, Prestige Antibodies® Powered by Atlas Antibodies, affinity isolated antibody, buffered aqueous glycerol solution
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Sigma-Aldrich
SL327, ≥98% (HPLC), Mixture of E & Z isomers, solid
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Sigma-Aldrich
Anti-Potassium Channel Kv4.2 (Shal1; RK5; Kcnd2) antibody produced in rabbit, affinity isolated antibody, lyophilized powder
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Sigma-Aldrich
Anti-Pin1 Antibody, Upstate®, from rabbit
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