Degradação proteica direcionada
A degradação proteica direcionada (DPD) é uma nova estratégia de descoberta de medicamentos que erradica proteínas problemáticas das células assumindo o controle dos processos de degradação celular com moléculas pequenas. Um desses processos é a via da ubiquitina-proteassoma, um mecanismo de controle de qualidade intracelular que utiliza ubiquitina E3 ligases e parceiros associados para encontrar proteínas danificadas ou com erros de dobramento para degradação através da via de proteassoma ou "lixeira celular". As quimeras direcionadas à proteólise (degradadores PROTAC® ) são moléculas heterobifuncionais contendo uma “ogiva” direcionada para uma doença específica e um ligante E3 ligase, unidos por um ligante.
Quando adicionadas às células, elas recrutam a proteína-alvo para a E3 ligase, assumindo o controle da via de degradação nativa para remover o alvo da doença. Essa abordagem de silenciamento de proteínas produz fenótipos que foram chamados de equivalentes químicos ao CRISPR – ainda que com controle com moléculas pequenas.
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- Protein Degrader Building Blocks are a collection of crosslinker-E3 ligand conjugates with a pendant functional group for covalent linkage to a target ligand.
- Targeted protein degradation (TPD) is an emerging strategy that uses small molecules to hijack endogenous proteolysis systems to degrade disease-relevant proteins and thus reduce their abundance in cells.
- This product is a plate of 80 ligands against the E3 ligase IAP The ligands were designed by ComInnex using a computational approach. Linkers can be added to these ligands allowing attachment to target ligands to create bifunctional targeted protein degraders. The ligands can also be used to discover molecular glues that bring together the IAP E3 ligase and a target.
- Partial PROTACs are a collection of crosslinker-E3 ligand conjugates with a pendant functional group for covalent linkage to a target ligand.
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A degradação mediada por PROTAC® fornece muitas vantagens à inibição tradicional baseada em ocupação por moléculas pequenas. Degradadores desenvolvidos a partir de sondas, ogivas ou inibidores demonstram melhores respostas celulares e seletividade de alvos. Como o degradador não é eliminado juntamente com o alvo, ele é reciclado, atuando catalicamente em doses mais baixas. Por fim, onde cerca de 80% dos alvos proteicos foram considerados impossíveis de trabalhar às moléculas pequenas tradicionais devido à ausência de cavidades de ligação ou sítios ativos definidos ("não ligáveis a medicamentos"), ligantes de menor afinidade foram transformados com sucesso em degradadores bem sucedidos por sua capacidade de recrutar diversos alvos para uma E3 ligase. Devido em parte a essas razões, os degradadores de proteínas foram identificados como novas modalidades na descoberta de medicamentos e têm um futuro promissor como ferramentas de pesquisa.
Como os degradadores de proteínas interagem com uma proteína-alvo e E3 ligase simultaneamente, o seu processo de design não é trivial. Uma abordagem modular é frequentemente adotada para gerar bibliotecas de PROTAC® para testar a degradação das proteínas-alvo. Para isso, permutações estratégicas de ligantes a E3, ogivas-alvo e ligantes são sintetizadas com crescente atenção às propriedades do ligante e vetores de saída. Cada membro da biblioteca de degradadores específicos para um alvo é analisado quanto ao esgotamento do alvo nas células, fornecendo pistas para posterior otimização e caracterização.
PROTAC® é uma marca comercial registrada da Arvinas Operations, Inc. e é usada sob licença.
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