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Merck

High warfarin sensitivity in carriers of CYP2C9*35 is determined by the impaired interaction with P450 oxidoreductase.

The pharmacogenomics journal (2013-12-11)
M-Y Lee, P Borgiani, I Johansson, F Oteri, S Mkrtchian, M Falconi, M Ingelman-Sundberg
RESUMEN

Cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) metabolizes many clinically important drugs including warfarin and diclofenac. We have recently reported a new allelic variant, CYP2C9*35, found in a warfarin hypersensitive patient with Arg125Leu and Arg144Cys mutations. Here, we have investigated the molecular basis for the functional consequences of these polymorphic changes. CYP2C9.1 and CYP2C9-Arg144Cys expressed in human embryonic kidney 293 cells effectively metabolized both S-warfarin and diclofenac in NADPH-dependent reactions, whereas CYP2C9-Arg125Leu or CYP2C9.35 were catalytically silent. However, when NADPH was replaced by a direct electron donor to CYPs, cumene hydroperoxide, hereby bypassing the CYP oxidoreductase (POR), all variant enzymes were active, indicating unproductive interactions between CYP2C9.35 and POR. In silico analysis revealed a decrease of the electrostatic potential of CYP2C9-Arg125Leu-POR interacting surface and the loss of stabilizing salt bridges between these proteins. In conclusion, our data strongly suggest that the Arg125Leu mutation in CYP2C9.35 prevents CYP2C9-POR interactions resulting in the absence of NADPH-dependent CYP2C9-catalyzed activity in vivo, thus influencing the warfarin sensitivity in the carriers of this allele.

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Sigma-Aldrich
Acetonitrilo, suitable for HPLC, gradient grade, ≥99.9%
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Acetonitrilo, HPLC Plus, ≥99.9%
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Ácido fosfórico, ACS reagent, ≥85 wt. % in H2O
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Acetonitrilo, ACS reagent, ≥99.5%
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Ácido fosfórico, 85 wt. % in H2O, 99.99% trace metals basis
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Ácido fosfórico, ACS reagent, ≥85 wt. % in H2O
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Acetonitrilo, suitable for HPLC, gradient grade, ≥99.9%
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Ácido fosfórico, puriss. p.a., ACS reagent, reag. ISO, reag. Ph. Eur., ≥85%
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Ácido fosfórico, crystalline, ≥99.999% trace metals basis
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Ácido fosfórico, puriss. p.a., crystallized, ≥99.0% (T)
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Acetonitrilo, suitable for HPLC-GC, ≥99.8% (GC)
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Cumene hydroperoxide, technical grade, 80%
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Ácido fosfórico, puriss., meets analytical specification of Ph. Eur., BP, NF, FCC, 85.0-88.0%
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Ácido fosfórico, 85 wt. % in H2O, FCC, FG
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Ácido fosfórico, BioUltra, ≥85% (T)
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Diclofenac sodium salt
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Acetonitrilo, biotech. grade, ≥99.93%
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Sigma-Aldrich
Acetonitrilo, anhydrous, 99.8%
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Sigma-Aldrich
Ácido fosfórico, ≥85 wt. % in H2O, ≥99.999% trace metals basis
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Sigma-Aldrich
Ácido fosfórico, BioReagent, suitable for insect cell culture, 85%
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Sigma-Aldrich
Acetonitrilo, ReagentPlus®, 99%
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Sigma-Aldrich
Acetonitrilo, electronic grade, 99.999% trace metals basis
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USP
Diclofenac sodium, United States Pharmacopeia (USP) Reference Standard
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Sigma-Aldrich
Acetonitrilo, suitable for DNA synthesis, ≥99.9% (GC)
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Supelco
Acetonitrilo, HPLC grade, ≥99.93%
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Sigma-Aldrich
Acetonitrilo, ≥99.8%, suitable for HPLC
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Supelco
Acetonitrilo, Pharmaceutical Secondary Standard; Certified Reference Material
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USP
Acetonitrilo solution, United States Pharmacopeia (USP) Reference Standard
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Sigma-Aldrich
Phosphoric acid solution, NMR reference standard, 85% in D2O (99.9 atom % D), NMR tube size 4.2 mm × 8 in. , WGS-5BL Coaxial NMR tube
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