靶蛋白降解
靶蛋白降解（TPD）是一种新颖的药物研发策略，利用小分子“劫持”细胞的降解过程，从细胞中降解问题蛋白。其中一个过程是泛素-蛋白酶体途径，这是一种细胞内质量控制机制，利用E3泛素连接酶和相关部位寻找受损或折叠错误的蛋白，由蛋白酶体或“细胞垃圾桶”降解。蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC® 降解剂）是异性双官能团分子，靶向疾病弹头和E3连接酶配体通过连接体连接。
加进细胞后，嵌合体将靶蛋白募集到E3连接酶附近，“劫持”自然降解途径去除疾病靶蛋白。这种蛋白沉默方法可提供与CRISPR处理化学等效的表型，但同时具有小分子控制功能。
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- This product is a plate of 80 ligands against the E3 ligase IAP The ligands were designed by ComInnex using a computational approach. Linkers can be added to these ligands allowing attachment to target ligands to create bifunctional targeted protein degraders. The ligands can also be used to discover molecular glues that bring together the IAP E3 ligase and a target.
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相比于传统的小分子抑制剂的占位驱动，PROTAC®介导的靶蛋白降解技术具有许多优势。由引子、弹头或抑制剂组成的降解剂显示出改善的细胞反应和靶点选择性。由于降解剂并未与靶标一起消除，而是循环作用，故能以较低的剂量进行催化循环。最后，80％的蛋白靶点由于缺乏明确的结合腔或活性位点（“undruggables”），普遍认为传统小分子难以结合，低亲和力的结合剂因具有招募不同靶点到E3连接酶的能力，已成功研发为有效的降解剂。部分由于这些原因，蛋白降解剂作为药物研发的新策略，拥有广阔的研究前景。
由于蛋白降解剂同时与靶蛋白质和E3连接酶相互作用，设计它们并不容易。通常采用模块化方法生成PROTAC® 库，筛选靶蛋白降解剂。为此，需要综合考虑E3配体、靶弹头和连接体的排列组合策略，连接体的性质和退出载体也日益受到关注。分析靶点特异性降解剂库中的每个降解剂，了解其对细胞中靶点的降解作用，为进一步优化和表征提供线索。
PROTAC® 是Arvinas Operations公司的注册商标，在此使用已征得许可。
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