Building block eterociclici

Gli azaindoli sono in possesso di una struttura biciclica che consiste di un anello piridinico condensato con un anello pirrolico. Questi composti mostrano una significativa attività biologica e aiutano a semplificare il processo di generazione di nuovi candidati (lead) ad azione terapeutica. La struttura azaindolica mostra un eccellente potenziale come bioisostero del sistema biciclico dell’indolo, differenziandosi da questo unicamente per la presenza di un atomo di azoto nell’anello a sei atomi. I 7-azaindoli si rivelano in special modo interessanti in virtù della loro capacità di mimare le purine nel loro accoppiamento mediante legami a idrogeno.

Un benzoimidazolo è un composto organico aromatico eterociclico costituito da un anello benzenico e un anello imidazolico condensati tra loro. I benzoimidazoli, come analoghi biciclici del ben conosciuto sistema imidazolico, sono in grado di originare carbeni N-eterociclici (NHCs), specie chimiche utilizzate in genere come leganti nei complessi dei metalli di transizione. Diversi derivati benzoimidazolici ad azione farmacologica agiscono come potenti inibitori enzimatici. I benzoimidazoli vantano numerose applicazioni terapeutiche come antitumorali, antifungini, antiparassitari, analgesici, antivirali e antistaminici; ne è diffuso l’impiego anche nel campo delle malattie cardiovascolari, in neurologia, in endocrinologia e in oftalmologia.

I derivati benzodiossanici, sistemi eterociclici biciclici composti da un anello benzenico e un anello diossanico fusi tra loro, costituiscono una serie di composti naturali e di sintesi di considerevole importanza medicinale. I composti che contengono un nucleo diossanico o 1,4-benzodiossanico manifestano diverse attività biologiche, come quelle antiepatotossica (epatoprotettiva), alfabloccante, antinfiammatoria, antigastrica, spasmolitica, antipsicotica, ansiolitica e D2 antagonista/5-HT_1A agonista parziale.

Il benzofurano, anche noto come cumarone, è un composto eterociclico aromatico la cui struttura consiste di un anello benzenico e un anello furanico condensati tra loro. I derivati benzofuranici hanno dato prova di attività biologiche che spaziano dalle proprietà antimicrobiche all’azione antagonistica nei confronti del recettore H3 e di quello dell’angiotensina II.

I benzopirani, chiamati anche cromeni, sono sistemi eterociclici biciclici che consistono di un anello benzenico condensato con un anello piranico. I derivati benzopiranici (cromoni e flavoni) sono considerati degli agenti antinfiammatori potenzialmente utili, perché in grado di inibire i processi di trasduzione del segnale mediati dalle proteine chinasi. Inoltre, alcuni derivati benzopiranici naturali manifestano attività inibitoria della produzione della prostaglandina E2 (PGE2). I derivati benzopiranici sono altresì un templato promettente per l’identificazione di potenziali agenti anticancro.

I benzotiofeni, composti da un anello benzenico condensato con un anello tiofenico, sono una importante classe di composti eterociclici dotati di strutture privilegiate. Essi vengono usati come materiali di partenza per la sintesi di strutture biologicamente attive e sono presenti in composti farmaceutici quali i modulatori selettivi dei recettori degli estrogeni, gli inibitori della sintesi dei leucotrieni, in prodotti ad attività antifungina e in molti prodotti naturali. In questi composti eterociclici, la varietà degli schemi di sostituzione apre numerose prospettive per la drug discovery e per applicazioni nel campo delle scienze dei materiali.

I benzotriazoli, sistemi eterociclici biciclici contenenti tre atomi di azoto e un anello benzenico condensati tra loro, possono annoverare un’ampia varietà di attività biologiche e farmacologiche così come numerose applicazioni nella scienza dei materiali. Trovano impiego industriale come agenti di fissaggio nelle emulsioni fotografiche, come inibitori di corrosione, in particolare per il rame e le sue leghe, e nei sistemi antigelo e di raffreddamento dell’acqua. Tra i metodi di sintesi in cui il benzotriazolo e i suoi derivati vengono impiegati come reagenti citiamo la N-alchilazione del benzotriazolo mediante metodi di click chemistry in assenza di solvente o in assenza di catalizzatori a base di rame, l’uso di N-acilbenzotriazoli per la preparazione di α-nitro chetoni nonché di ossazoline e tioazoline via irraggiamento con microonde, ed ulteriori impieghi diversi di N-acilbenzotriazoli.

I derivati del benzotriazolo vengono comunemente impiegati come gruppi uscenti e sono utilizzati diffusamente come ausiliari di sintesi di nuova generazione. Essi suscitano grande interesse perché in fase di sintesi possono essere inseriti e rimossi con gran facilità e sono in grado di esercitare un effetto di attivazione su altre porzioni della molecola oggetto di reazione.

In letteratura, sono noti numerosi metodi per la formazione del legame peptidico. Ad oggi, gli approcci di maggior successo prevedono la formazione di un estere attivo mediante l’impiego di sali di uronio o di guanidinio. In questa famiglia di reagenti per la sintesi peptidica, i più diffusi sono i reagenti basati su derivati benzotriazolici, quali HOBt e HOAt, entrambi comunemente usati anche come additivi nell’accoppiamento (coupling) peptidico promosso dalle carbodiimmidi.

I derivati carbazolici sono composti eterociclici aromatici triciclici formati da due anelli benzenici condensati con un anello centrale pirrolico. Le sorprendenti proprietà strutturali e le promettenti proprietà farmacologica di questi prodotti naturali hanno determinato una considerevole crescita dell’interesse per la chimica dei carbazoli. I derivati degli alcaloidi carbazolici sono dotati di ben note attività farmacologiche, tra cui attività anti-HIV, anticancro, antibatteriche e antifungine. I derivati carbazolici, come per esempio l’N-vinilcarbazolo e il polivinilcarbazolo trovano inoltre applicazione nell’industria e nella scienza dei materiali come materiali optoelettronici.

Le cumarine sono una classe di composti polifenolici di origine vegetale. Appartengono alla famiglia dei benzopironi e sono caratterizzate da un ampio ventaglio di impieghi farmaceutici, per esempio in funzione citoprotettiva e modulatoria, proprietà che potrebbero tradursi in potenziali applicazioni terapeutiche per la cura di molteplici malattie. Derivati della cumarina sono presenti in agenti antibiotici, antimitotici, immunomodulatori, antivirali, anticancro, antinfiammatori, anticoagulanti, antifungini, antiossidanti o citotossici, così come in alcuni saggi biologici.

Le cumarine hanno ulteriori applicazioni industriali. La fluorescenza di cumarine come la 7-idrossicumarina trova largo impiego come strumento di ricerca nello studio dei polimeri. Le cumarine vengono impiegate come sensibilizzatori per fotoiniziatori nei processi di polimerizzazione laser, per l’incorporazione mediante copolimerizzazione in catene polimeriche, nella caratterizzazione di matrici polimeriche, in molteplici caratterizzazioni strutturali, nel monitoraggio delle proprietà di rilascio delle nanosfere di polimetilmetacrilato e nei collettori solari polimerici a fluorescenza.

I furani, composti caratterizzati da una struttura di anello aromatico a cinque atomi contenente un atomo di ossigeno, sono un’importante classe di composti eterociclici in possesso di notevoli proprietà biologiche. L’anello furanico è lo scheletro di base di numerosi composti in possesso di attività cardiovascolare. Nel trattamento delle fibrillazioni ventricolari e arteriose viene fatto diffusamente uso di uno specifico derivato iodato del furano in possesso di proprietà lipofile. Porzioni furaniche sono presenti nella struttura di un gran numero di agenti antibatterici, antivirali, antinfiammatori, antifungini, antitumorali, antiperglicemici, analgesici, anticonvulsivanti, ecc. Modificazioni anche lievi nello schema di sostituzione dell’anello furanico sono in grado di determinare sensibili differenze a livello dell’attività biologica dei relativi derivati. Oltre ad agire come inibitori del quorum-sensing, i derivati furanici sono noti come inibitori della formazione di biofilm di numerose specie batteriche. Oltre ad essere impiegati come building block di sintesi, i derivati furanici sono considerati biocarburanti lignocellulosici di promettente avvenire.

Le omopiperidine, note anche come azepani, sono composti eterociclici saturi contenenti un atomo di azoto in un anello a sette atomi e sono precursori di numerosi farmaci e pesticidi. Sono state studiate come piccole molecole potenzialmente in grado di svolgere un’azione modulatrice dei canali del potassio calcio-dipendenti.

Un imidazolo è un composto aromatico che consta di un anello planare a cinque atomi contenente due atomi di azoto (C3N2H4). Mentre altri azoli eterociclici sono prevalentemente diffusi in un’ampia gamma di prodotti naturali ad azione biologica, l’anello imidazolico è ampiamente diffuso quale elemento caratterizzante dell’istidina, uno degli amminoacidi essenziali nell’uomo. Oltre a ciò, ritroviamo l’anello imidazolico in vari peptidi ciclici di origine sintetica e negli studi di peptidomimetica, nei quali è utilizzato come isostero del gruppo estereo. Ad ogni modo, l’impiego dell’imidazolo non è limitato al campo dei peptidi e della peptidomimetica. Gli imidazoli sono presenti nella vasta famiglia degli alcaloidi bromopirroloimidazolici, che vengono isolati dalle spugne marine contenenti oroidina, un metabolita bromopirrolico diffuso in natura in possesso di alcune rilevanti attività biologiche. L’anello imidazolico è altresì presente nella pilocarpina, un alcaloide noto come promettente agente terapeutico per trombosi, cancro e malattie infiammatorie.

Imidazoline e imidazolidine sono importanti composti eterociclici presenti in numerosi composti ad attività biologica. Le imidazoline sono usate come catalizzatori chirali, ausiliari chirali e leganti per la catalisi asimmetrica. Possono vantare una varietà di attività biologiche: antiperglicemica, antinfiammatoria, antipertensiva, antitumorale, antipercolesterolemica ed ancora antiulcera, antivirale, antifungina, antibatterica, antitubercolare, antiasmatica, antidiabetica e antiprotozoaria. Le imidazoline funzionalizzate da residui acilici di acidi grassi a catena lunga trovano applicazione industriale come inibitori di corrosione.

Gli indazoli sono composti eterociclici aromatici formati da un anello benzenico condensato con un anello di pirazolo. Essi differiscono dall’indolo per la sola presenza di un atomo di azoto addizionale, e mostrano quindi un'eccellente capacità di impiego come bioisosteri del sistema eterociclico indolico. Diversi indazoli hanno dato prova di notevole attività come antifungini, agenti antinfiammatori, agenti antiaritmici, analgesici e inibitori della NO sintasi.

Gli indoli sono composti da un anello benzenico condensato con un anello pirrolico. L’indolo, come sottounità strutturale, è un componente quasi ubiquitario dei prodotti naturali ad attività biologica, tanto che il suo studio costituisce da lungo tempo uno dei principali argomenti di ricerca in materia. I composti indolici sono capaci di legarsi con un’alta affinità a molteplici recettori e trovano perciò applicazione in un ampio spettro di aree terapeutiche. Alla luce di questa caratteristica, non sorprende che il sistema dell’anello indolico sia diventato uno dei principali building block e dei principali intermedi nella sintesi eterociclica.

Le indoline sono composti eterociclici aromatici costituiti da un anello benzenico condensato con un anello a cinque atomi contenente azoto. Gli alcaloidi indolici sono ampiamente studiati per la loro attività biologica in numerose aree farmaceutiche, quale per esempio quella delle terapie antitumorali. All’interno di questa famiglia di composti chimici, l’indolinone presenta promettenti proprietà antitumorali quale inibitore di diverse famiglie di chinasi. Si tratta di piccole molecole a basso peso molecolare, che, in maggioranza, sono in grado di competere con l’ATP per lo specifico sito di legame delle proteina chinasi. Oltre ad essere usate come building block nelle sintesi eterocicliche, le indoline trovano applicazione anche nella produzione industriale di agenti fotosensibilizzanti per celle fotovoltaiche.

Le isochinoline, isomeri strutturali delle chinoline, sono benzopiridine composte da un anello benzenico condensato con un anello piridinico. Alla luce del loro ampio spettro di attività, la sintesi delle isochinoline presenta un considerevole interesse e molti sono oggi gli approcci sintetici che permettono di ottenerle.

Gli isossazoli, composti eterociclici aromatici pentatomici contenenti un atomo di ossigeno e uno di azoto adiacenti, sono presenti in alcune sostanze naturali quali l’acido ibotenico, così come in numerosi farmaci, tra cui un inibitore selettivo della COX-2, e nel furossano, composto in grado di rilasciare ossido nitrico. Gli isossazoli sono utili isosteri della piridina, efficaci nell’inibizione dei canali del sodio voltaggio-dipendenti per il controllo del dolore, nella sintesi di derivati tetraciclinici ad azione antibiotica e nel trattamento degli stati depressivi.

Le morfoline sono composti eterociclici a sei atomi caratterizzati dalla presenza di un gruppo funzionale amminico e di un gruppo funzionale etereo. Derivati della morfolina variamente sostituiti sono parte integrante di diverse sostanze naturali e di composti biologicamente attivi. Questa classe di composti trova impieghi di rilievo nei prodotti farmaceutici e in agricoltura. I derivati chirali della morfolina sono ampiamente utilizzati come ausiliari o leganti chirali nelle sintesi asimmetriche. I derivati della morfolina, vuoi sintetici vuoi di origine naturale, hanno dato prova di attività come antidepressivi, agenti antitumorali, antiossidanti, antibiotici, agonisti selettivi α1 nel trattamento della demenza e di altri disturbi del sistema nervoso centrale (SNC) caratterizzati da sintomi di insufficienza noradrenergica, nonché come potenti antagonisti ad azione prolungata dei recettori della neurochinina-1 (hNK-1) nell’uomo. Le morfoline hanno numerose applicazioni industriali, per esempio come inibitori di corrosione, come sbiancanti ottici, nei processi tessili di tintura e nei trattamenti della frutta ai fini di conservazione.

Gli ossadiazoli sono composti eterociclici aromatici a cinque termini che contengono un atomo di ossigeno, due atomi di azoto e due atomi di carbonio. A seconda delle posizioni occupate dagli atomi di azoto sull’anello, se ne possono distinguere quattro forme isomere: 1,2,3-; 1,2,4-; 1-2-5- e 1,3,4-ossadiazolo. Nella messa a punto di nuovi farmaci, gli ossadiazoli costituiscono una importante classe di composti dotati di nucleo eterociclico e sono stati tra i primi agenti chemioterapici ed antibiotici di successo ad essere sviluppati. L’interesse applicativo per gli ossadiazoli spazia dalla chimica medicinale all’industria dei polimeri. Gli ossadiazoli esercitano, tra le altre, attività antibatteriche, antinfiammatorie, anticonvulsivanti, antineoplastiche, antitubercolotiche, antidiabetiche, antielmintiche, analgesiche e depressive sul sistema nervoso centrale. La sintesi dei derivati ossadiazolici riveste un notevole interesse per i chimici farmaceutici alla ricerca di nuovi farmaci in virtù dell’ampio potenziale di attività biologica fin qui dimostrato.

Gli ossazoli sono composti aromatici eterociclici pentatomici contenenti un atomo di ossigeno e un atomo di azoti separati da un atomo di carbonio. In virtù del loro impiego come intermedi nella preparazione di nuovi materiali biologici, i derivati ossazolici sono oggetto di un crescente interesse. L’anello ossazolico è presente in numerosi composti di rilievo dal punto di vista farmacologico, compresi quelli utilizzati come agenti antibiotici e antiproliferativi. Gli ossazoli possono vantare un’ampia gamma di attività biologiche, tra cui attività infiammatoria, analgesica, antibatterica, antifungina, ipoglicemica, antiproliferativa, antitubercolare, miolitica e HIV inibitrice. Oltre a ciò, i derivati ossazolici sono utili intermedi di sintesi e possono essere impiegati nella sintesi di librerie con alto grado di varietà strutturale (scaffold-diverse) per la chimica combinatoriale o come peptidomimetici.

Le ossazoline sono composti eterociclici a cinque termini in cui sono presenti, oltre a un doppio legame, un atomo di azoto e un atomo di ossigeno; le ossazolidine (note anche come 1,3-ossazolidine) costituiscono la forma ridotta delle ossazoline. Le isossazolidine sono isomeri strutturali delle ossazolidine in cui gli atomi di azoto e di ossigeno occupano posizioni adiacenti. Le ossazoline sono composti eterociclici interessanti non solo per le strutture dal potenziale sintetico unico che le caratterizzano e le diverse applicazioni che ne conseguono, ma anche perché costituiscono il nucleo strutturale di varie tipologie di sostanze naturali e di composti farmaceutici. Tra gli esempi più interessanti, possiamo annoverare un alcaloide antimicobatterico contenente ossazolo (texalina), un inibitore della polimerizzazione della tubulina e una serie di agenti antineoplastici che contengono anelli ossazolinici sostituiti in posizione 2 e 5. Oltretutto, i derivati ossazolinici possono essere impiegati in ambito industriale come inibitori di corrosione e come leganti chirali nelle sintesi asimmetriche. Alcuni specifici polimeri della 2-ossazolina possono considerarsi polimeri pseudopeptidici bio-ispirati. Considerata l’importanza delle applicazioni dei derivati ossazolinici, per la produzione di questi composti sono state via via sviluppate tutta una serie di metodiche di sintesi. In generale, i derivati dell’ossazolo possono essere sintetizzati mediante uno dei seguenti approcci sintetici: ciclizzazione di precursori aciclici, ossidazione di ossazoline o accoppiamento di ossazoli prefunzionalizzati con specifici reagenti organometallici. Le bis(ossazolina) (BOX) sono leganti chirali per la catalisi asimmetrica di numerose reazioni.

Gli ossetani, eteri ciclici tetratomici composti da tre atomi di carbonio e uno di ossigeno, sono omologhi superiori degli epossidi e costituiscono un modulo particolarmente interessante per la ricerca di nuovi farmaci. Mark Rogers-Evans ed Eric Carreira, con i propri collaboratori, hanno dato prova di come, sostituendo ad un gruppo gem-dimetile (dimetile geminale) un anello ossetanico, sia possibile migliorare le proprietà chimico-fisiche e biochimiche di uno scheletro molecolare (molecular scaffold). Gli stessi autori hanno confermato la possibilità di utilizzare azaspiro[3.3]eptani 1,6-sostituiti contenenti un anello ossetanico come alternative ai più instabili cicloesani 1,3-sostituiti con eteroatomi. L’anello ossetanico può anche fungere da isostero del gruppo carbonilico. Nella maggior parte dei casi, il principale building-block utilizzato per introdurre una unità ossetanica è il 3-ossetanone.

La presenza di una porzione ossetanica in molecole ad azione farmacologica o biologicamente attive non è nuova ai chimici di sintesi e ai chimici farmaceutici. I più noti esempi di farmaci in cui è attivamente presente un gruppo ossetanico sono costituiti dal paclitaxel (Taxol®), un principio attivo di origine naturale, e dal suo analogo di sintesi, il docetaxel (Taxotere®). Joëlle Dubois e i sui collaboratori hanno studiato gli effetti che si ottengono eliminando dal docetaxel l’anello ossetanico e hanno potuto osservare come, nei saggi biologici cui sono stati sottoposti, gli analoghi così ottenuti risultino meno attivi del doxetacel stesso. Il merrillattone A ha dato prova di promettenti proprietà come agente neurotropo non peptidico, mentre dell’ossetina, un β-amminoacido, sono note attività erbicide e antibiotiche.

Lo scheletro molecolare delle piperazine è dato da un anello a sei atomi tra cui due atomi di azoto in posizione opposta: questo motivo strutturale ricorre con frequenza in composti biologicamente attivi nelle più diverse aree terapeutiche. Tra di essi, possiamo annoverare gli antifungini, gli antidepressivi, gli antivirali, gli agonisti e gli antagonisti dei recettori della serotonina (5-HT). Nella struttura di numerose molecole di efficacia farmacologica sono presenti piperazine N-sostituite semplici. Quanto alle applicazioni industriali delle piperazine, ricordiamo qui la produzione di materie plastiche, di resine, pesticidi e liquido per freni.

Le piperidine e i loro derivati sono diventati nel tempo building block sempre più apprezzati e trovano applicazione oggi in un’ampia gamma di protocolli di sintesi. L’anello piperidinico, elemento eterociclico a sei termini contenente un atomo di azoto, è presente non solo nella struttura di più della metà degli alcaloidi ad oggi noti, ma anche in molte altre sostanze naturali o di sintesi che presentano attività biologica di un certo rilievo. La 1-Boc-2-(amminometil)piperidina viene usata in un approccio sintetico multireazione, che prevede una carbonilazione/ammidazione intramolecolare post-Ugi per produrre una serie di macrolattami a otto termini con molteplici punti di diversità. In più, l’analogo non protetto è stato impiegato nella sintesi di antagonisti del recettore della melanocortina 4. Si tratta di antagonisti potenzialmente impiegabili nel trattamento terapeutico della perdita di peso involontaria. Le piperidine fluorurate sono altresì oggetto di costante interesse in chimica medicinale, per esempio nella sintesi di inibitori selettivi della dipeptidil-peptidasi II (DPP II). I derivati della piperidina sono usati anche nella sintesi peptidica in fase solida (SPPS) nonché in numerose reazioni di degradazione.

Il piperidone, composto eterociclico contenente azoto e un gruppo carbonilico, è un farmacoforo caratterizzato da una maggior affinità per i tioli cellulari rispetto a quanta non ne abbia per i gruppi amminici o gli ossidrili. Per questo, tali composti possono risultare privi degli effetti collaterali di natura genotossica associati a molti degli agenti alchilanti noti. Quali chetoni α,β-insaturi, i piperidoni possono dare addizione di Michael, determinando così l’alchilazione di nucleofili cellulari. I piperidoni sono dotati di attività anticancerogena, antinfiammatoria e antimicrobica, e agiscono come inibitori della via di segnalazione NF-kB. Il 2-piperidone e il 4-piperidone sono importanti intermedi per la sintesi di alcaloidi e per la preparazione di agenti farmacologicamente attivi. Per la sintesi di derivati piperidinici si ricorre in genere alla reazione di Mannich-Michael e alle reazioni aza-Diels–Alder, che possono veder coinvolti dienofili imminici con dieni coniugati o enoni.

Le basi puriniche e quelle pirimidiniche sono parte integrante delle strutture del DNA e dell’RNA: il cuore della vita. La purina è un composto eterociclico aromatico costituito da un anello pirimidinico condensato con un anello imidazolico. Tra tutti i composti eterociclici azotati presenti in natura, le purine, le purine sostituite e i relativi tautomeri sono certamente i più diffusi.

Il pirano è un composto eterociclico non aromatico a sei termini, formato da cinque atomi di carbonio e un atomo di ossigeno e caratterizzato dalla presenza di due doppi legami. I derivati del pirano, quali I piranoflavonoidi, sono molecole di notevole rilevanza biologica. I monosaccaridi che, per condensazione intramolecolare, possono assumere una forma emiacetalica ciclica di anello esatomico sono detti piranosi (o piranosidi).

Le pirazine (paradiazine) sono composti eterociclici aromatici esatomici che presentano due atomi di azoto in posizione para. I derivati pirazinici sono noti per la loro attività antitumorale, antibiotica, anticonvulsivante, antitubercolotica e diuretica, così come inibitori delle chinasi e di altri enzimi e quali inibitori molto efficaci della polimerizzazione della tubulina e della proteina FtsZ. Le pirazine sono composti volatili che trovano impiego diffuso nei settori industriali della cosmetica, dell’alimentare, degli aromi e delle fragranze.

Il pirazolo, un alcaloide diazolico eterociclico pentatomico formato da tre atomi di carbonio e due atomi di azoto tra di loro attigui, costituisce uno scheletro molecolare particolarmente diffuso nei programmi di ricerca di nuovi farmaci. I derivati del pirazolo trovano impiego in virtù delle loro attività analgesiche, antinfiammatorie, antipiretiche, antiaritmiche, tranquillanti, miorilassanti, psicoanalettiche, anticonvulsivanti, di inibitori delle monoamminossidasi, antidiabetiche e antibatteriche. L’anello pirazolico ricorre nel nucleo centrale di varie tipologie di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) di punta e di farmaci antipertensivi. I pirazoli hanno trovato applicazione anche come leganti bifunzionali nella catalisi metallica.

La piridazina, chiamata anche 1,2-diazina, è un anello eteroaromatico esatomico che contiene due atomi di azoto adiacenti. La piridazina può essere impiegata come equivalente isosterico del fenile o di anelli eteroaromatici. Le piridazine sono in grado di migliorare le proprietà chimico-fisiche delle molecole farmaceutiche, incrementandone l’idrosolubilità in quanto accettori di legami-idrogeno e potenziandone la capacità di formare complessi con i target di interesse in virtù di un elevato momento dipolare. La piridazina conferisce biodisponibilità, specialmente a livello di sistema nervoso centrale, e può ridurre la tossicità. La piridazina è parte integrante di numerose molecole farmacologicamente attive e l’impiego della piridazina come modello farmacoforico ha permesso di mettere a punto numerosi composti ad azione farmacologica.

Le piridine sono composti eterociclici aromatici a sei termini, tra cui un atomo di azoto. Le piridine sono un’importante classe di composti eterociclici, presenti in numerosi composti naturali ad attività biologica, nella struttura di molecole farmaceutiche e, in forme polisostituite, nei leganti chirali. La porzione piridinica è presente in un numero incalcolabile di molecole con applicazioni che vanno dalla catalisi alla progettazione di farmaci, al riconoscimento molecolare fino alla sintesi di prodotti naturali. Tra gli esempi di derivati della piridina possiamo citare il ben noto alcaloide licodina, l’antagonista del recettore adenosinico A3 e un analogo della N,N dimetilamminopiridina (DMAP) comunemente impiegato in sintesi organica. Derivati piridinici sono utilizzati come piccole molecole mimetiche dell’alfa-elica per l’inibizione delle interazioni proteina-proteina nelle nuove terapie anticancro, e come ligandi funzionalmente selettivi dei recettori GABA A. Le piridine alogenate costituiscono building block di particolare interesse nell’ambito di diverse metodologie di condensazione incrociata, tra cui le reazioni di condensazione incrociata di Suzuki-Miyaura.

Le pirimidine sono composti organici eterociclici aromatici esatomici simili alla piridina, da cui differiscono perché contengono due atomi di azoto, nelle posizioni 1 e 3 dell’anello. L’anello pirimidinico è isomerico con due altre forme di diazine: la piridazina, in cui gli atomi di azoto occupano le posizioni 1 e 2, e la pirazina, in cui gli azoti occupano le posizioni 1 e 4. Quali nucleotidi del DNA e dell’RNA, i derivati nucleotidici della pirimidina possono vantare un’ampia gamma di applicazioni biologiche. Per fare un solo esempio, i derivati pirimidinici sono di ausilio nello studio dei meccanismi di riparazione del DNA, con possibili ricadute nella cura del cancro e in epigenetica.

I pirroli (1H-pirroli) sono composti eterociclici aromatici a cinque termini contenenti un atomo di azoto e costituiscono una importante classe di sintoni impiegati nella sintesi delle sostanze naturali. I pirroli sono dotati di notevoli proprietà biologiche, tra cui si contano attività di carattere antimicrobico, antinfiammatorio e antitumorale; possono inoltre inibire le trascrittasi inverse retrovirali [es. il virus dell’immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1)], le DNA polimerasi cellulari e le proteina chinasi. C’è di più: alcuni composti pirrolici sono importanti intermedi di sintesi nella produzione di tutta una serie di alcaloidi di rilevanza biologica presenti in natura e di derivati eterociclici non presenti in natura. I pirroli N-arilici fosfino-sostituiti, una nuova classe di leganti fosfinici biarilici elettron-ricchi stericamente impediti, consentono catalisi ad elevata frequenza di turnover e basso carico di catalizzatore.

Le pirrolidine sono ammine secondarie cicliche la cui struttura pentatomica presenta quattro atomi di carbonio e un atomo di azoto. L’anello pirrolidinico costituisce la struttura portante dell’amminoacido prolina e dei suoi derivati. Le pirrolidine chirali rivestono una notevole importanza sia come building block chirali per ausiliari di sintesi sia come componenti strutturali chiave in numerose sostanze biologicamente attive. I derivati della porzione metilpirrolidinilica costituiscono un motivo strutturale ricorrente in un alto numero di inibitori e di antagonisti, tra cui una serie di inibitori della trascrittasi inversa del virus HIV-1 e di antagonisti dei recettori H3 dell’istamina e D4 della dopamina. La maggior parte delle pirrolidine del nostro catalogo sono disponibili sia come racemi sia in entrambe le forme enantiomeriche.

Le pirroline, composti eterociclici a cinque termini contenenti un atomo di azoto e un doppio legame, sono elementi strutturali comunemente presenti nei prodotti naturali e nelle molecole ad attività farmaceutica. Tra i derivati pirrolinici si contano diversi composti naturali e di sintesi dalle rimarchevoli proprietà biologiche e farmacologiche. Le pirroline costituiscono degli intermedi di reazione nella sintesi di pirroli e pirrolidine biologicamente attivi. Come esempio di composti a base pirrolinica di rilevanza medicinale possiamo citare la staurosporina, inibitore delle proteina chinasi e un inibitore della geranilgeranil transferasi.

La chinazolina o 1,3 diazanaftalene, è un composto formato da un anello benzenico e un anello pirimidinico condensati tra loro. Le chinazoline sono scheletri molecolari estremamente versatili nelle manipolazioni sintetiche, in possesso di innumerevoli proprietà farmacologiche grazie alla possibilità di prevedere la reattività degli anelli nelle reazioni di sostituzione elettrofila e nucleofila. I derivati della chinazolina trovano applicazione come agenti antimalarici e nel trattamento del cancro.

I derivati della chinolina, la cui struttura è costituita da un anello benzenico condensato con un anello piridinico, sono in possesso di proprietà antisettiche, antipiretiche e antirecidivanti; vengono inoltre impiegati direttamente come antimalarici o nella preparazione di altri farmaci antimalarici. La scoperta della clorochina, il più famoso tra i farmaci contenenti uno scheletro molecolare chinolinico, ha permesso il controllo e la cura della malaria. La chinolina e i suoi derivati trovano ampio impiego come fungicidi, biocidi, antibiotici, alcaloidi, coloranti, additivi per l’industria della gomma e aromatizzanti. Ulteriori applicazioni industriali delle chinoline vanno dagli inibitori di corrosione ai conservanti, ai solventi di resine e di terpeni, fino alla catalisi mediante complessi dei metalli di transizione utilizzata nelle polimerizzazioni uniformi e nella chimica delle sostanze luminescenti. Esse sono inoltre impiegate nella manifattura di coloranti solubili in oli, coloranti alimentari, prodotti farmaceutici, indicatori di pH e altri composti organici. La chinolina è un catabolita del triptofano, una struttura di fondamentale importanza in alcuni agenti antipertensivi, come i vasodilatatori periferici prazosina e doxazosina.

Le chinossaline (dette anche 1,4-diazanaftaleni or benzopirine) sono composti eterociclici biciclici la cui struttura è composta da un anello benzenico condensato con un anello di pirazina. I derivati della chinossalina sono parte integrante di numerosi composti ad attività farmacologica, tra cui agenti antibatterici, antibiotici, antitumorali antifungini, antinfiammatori, analgesici, agenti impiegati nell’inibizione della sintesi dell’RNA, pigmenti e coloranti reattivi coloranti azoici, coloranti a fluoresceina, inibitori di corrosione e polimeri fotovoltaici.

La chinuclidina, una ammina terziaria biciclica in cui l’atomo di azoto occupa una delle posizioni ponte, trova oggi numerose applicazioni, tra cui spicca l’impiego in qualità di legante nello studio della diidrossilazione di olefine catalizzata con tetrossido di osmio (OsO4). Questa classe di composti eterociclici azotati viene impiegata nella formazione di sali onio, utilizzati nei saggi dell’attività PAC-antagonista. Il 3-chinuclidinolo è un sintone impiegato nella preparazione di ligandi dei recettori colinergici e di anestetici, e anche come catalizzatore per promuovere la condensazione del metilvinilchetone con aldeidi.

I tetrazoli, composti ciclici pentatomici doppiamente insaturi contenenti quattro atomi di azoto, trovano impiego sia nella scienza dei materiali sia nel settore farmaceutico. Possono essere impiegati nei contesti chimici più diversi, in ambienti acidi e in ambienti basici, in condizioni ossidanti e in condizioni riducenti. I tetrazoli sono bioisosteri metabolicamente stabili del gruppo carbossilico; derivati tetrazolici possono essere utilizzati per la preparazione di tutta una serie di composti eterociclici azotati mediante riarrangiamento termico (Huisgen rearrangement). Se opportunamente disostituiti, i tetrazoli possono anche fungere da semplici spaziatori lipofili, nel qual caso le unità tetrazoliche distanziatrici risultano, da un punto di vista strutturale, incredibilmente simili agli 1,2,3 triazoli analogamente sostituiti.

Il tiadiazolo è un composto eterociclico aromatico a cinque termini contenente un atomo di zolfo e due atomi di azoto, i cui derivati sono stati studiati, tra le altre cose, per valutarne le proprietà anticonvulsivanti ed antimicrobiche. In particolare, diversi analoghi degli 1,3,4-tiadiazoli sono noti per la loro attività antibatterica e antifungina.

La tiazina è un composto eterociclico a sei termini contenente un atomo di zolfo e un atomo di azoto, di cui esistono in tre forme isomere, tra loro distinte per la posizione reciproca dei due eteroatomi. Diversi sono i derivati della tiazina che manifestano attività biologiche e farmacologiche, in particolare attività anticancro, antimicrobica, antinfiammatoria ed antipiretica, oltre ad agire come depressivi del sistema nervoso centrale. Inoltre, alcuni derivati della tiazina trovano impiego nella produzione di coloranti, antipsicotici e insetticidi.

I tiazoli sono una classe di molecole eterocicliche aromatiche a cinque termini contenenti un atomo di zolfo e un atomo di azoto, che hanno dato prova di una vasta gamma di attività antitumorali, antivirali e antibiotiche. Numerosi sono gli studi sintetici e le ricerche di nuove applicazioni che vengono indirizzate dalla presenza di tiazoli nei peptidi o dalla loro abilità di stabilire legami con proteine, DNA ed RNA. L’anello tiazolico è stato identificato come struttura caratterizzante di una miriade di prodotti naturali, tra cui i più studiati sono, con tutta probabilità, gli epotiloni. Inoltre, i tiazoli sono oggetto ricorrente di studio nell’ambito della ricerca sui peptidi. I tiazoli possono anche svolgere il ruolo di gruppo formilico protetto, che può essere opportunamente liberato nei passaggi finali della sintesi di prodotti naturali complessi.

Le tiazoline (o diidrotiazoli) sono un gruppo di composti eterociclici a cinque termini contenenti un atomo di zolfo, un atomo di azoto e un doppio legame, la cui posizione varia nei diversi isomeri strutturali della molecola. La tiazolidina (o 1,3-tiazolidina) è la forma ridotta della tiazolina. Nei processi ossidativi di modificazione post-trascrizionale i residui di cisteina vengono in genere modificati in tiazoline. I derivati tiazolinici sono attivatori del recettore PPARγ, che è in grado di migliorare la resistenza all’insulina e di abbassare i livelli ematici di glucosio nelle forme di diabete di tipo 2; agiscono inoltre come agenti anticancro inibendo le cascate di segnalazione RAF/MEK/ERK (chinasi regolata da segnale extracellulare) e fosfatidilinositolo 3-chinasi PI3K/Akt.

I tiofeni (tiofurani) sono una importante classe di composti eterociclici aromatici contenenti zolfo; sono analoghi strutturali di furani e pirroli e vengono impiegati diffusamente come building block in numerose applicazioni in ambito agrochimico, farmaceutico ed anche nelle scienze dei materiali. I benzotiofeni e i dibenzotiofeni sono costituiti da un anello tiofenico condensato, rispettivamente, con uno o due anelli benzenici. In conseguenza della propria aromaticità, il tiofene non dà prova delle stesse proprietà di cui sono dotati i comuni tioeteri. Per fare un esempio, l’atomo di zolfo nel tiofene resiste all’alchilazione e all’ossidazione. Il tiofene può anche essere impiegato come bioisostero dell’anello benzenico, come nell'antinfiammatorio non steroideo (FANS) lornoxicam, analogo tiofenico del piroxicam.

Le triazine sono composti eterociclici aromatici a sei termini in cui sono presenti tre atomi di azoto. Gli isomeri strutturali della triazina sono la 1,2,3-triazina, la 1,2,4-triazina e la 1,3,5-triazina. Le 1,3,5-triazine trisostituite sono una classe di composti organici noti da lungo tempo che continuano a essere impiegati come nuclei strutturali fondamentali in molti composti ad azione farmaceutica in virtù della loro efficacia farmacologica, per esempio in funzione anticancro, antiangiogenica, anti-HIV, antimalarica, antibatterica e antimicrobica. Caratterizzati da ottime proprietà ottiche ed elettroniche e in grado di dar luogo a molteplici legami a idrogeno, questi composti sono stati impiegati perciò anche in veste di subunità nella formazione di strutture sopramolecolari. Alcuni derivati triazinici si sono rivelati ottimi inibitori di PI3K e mTOR, oltre che efficaci inibitori di corrosione nella protezione dell’acciaio dolce in soluzioni acide.

I triazoli sono composti eterociclici aromatici pentatomici contenenti tre atomi di azoto che manifestano attività biologica, in particolare come antifungini, antimicrobici e inibitori enzimatici. La cicloaddizione di Huisgen azide-alchino è una reazione selettiva che avviene in condizioni blande e permette la sintesi di 1,2,3-triazoli variamente funzionalizzati. Detta reazione è stata impiegata diffusamente in chimica biortogonale e in sintesi chimica. Gli anelli triazolici sono gruppi funzionali relativamente stabili, e ponti (linker) triazolici possono essere impiegati in una varietà di applicazioni come, per esempio, la sostituzione dei gruppi fosfato-deossiribosio nello scheletro del DNA.