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Merck

Activation of mitochondrial TUFM ameliorates metabolic dysregulation through coordinating autophagy induction.

Communications biology (2021-01-06)
Dasol Kim, Hui-Yun Hwang, Eun Sun Ji, Jin Young Kim, Jong Shin Yoo, Ho Jeong Kwon
RESUMEN

Disorders of autophagy, a key regulator of cellular homeostasis, cause a number of human diseases. Due to the role of autophagy in metabolic dysregulation, there is a need to identify autophagy regulators as therapeutic targets. To address this need, we conducted an autophagy phenotype-based screen and identified the natural compound kaempferide (Kaem) as an autophagy enhancer. Kaem promoted autophagy through translocation of transcription factor EB (TFEB) without MTOR perturbation, suggesting it is safe for administration. Moreover, Kaem accelerated lipid droplet degradation in a lysosomal activity-dependent manner in vitro and ameliorated metabolic dysregulation in a diet-induced obesity mouse model. To elucidate the mechanism underlying Kaem's biological activity, the target protein was identified via combined drug affinity responsive target stability and LC-MS/MS analyses. Kaem directly interacted with the mitochondrial elongation factor TUFM, and TUFM absence reversed Kaem-induced autophagy and lipid degradation. Kaem also induced mitochondrial reactive oxygen species (mtROS) to sequentially promote lysosomal Ca2+ efflux, TFEB translocation and autophagy induction, suggesting a role of TUFM in mtROS regulation. Collectively, these results demonstrate that Kaem is a potential therapeutic candidate/chemical tool for treating metabolic dysregulation and reveal a role for TUFM in autophagy for metabolic regulation with lipid overload.

MATERIALES
Referencia del producto
Marca
Descripción del producto

Sigma-Aldrich
Insulin solution from bovine pancreas, 10 mg/mL insulin in 25  mM HEPES, pH 8.2, BioReagent, sterile-filtered, suitable for cell culture
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Sigma-Aldrich
3-Isobutil-1-metilxantina, ≥99% (HPLC), powder
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Sigma-Aldrich
Chloroquine diphosphate salt, powder or crystals, 98.5-101.0% (EP)
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Sigma-Aldrich
Rapamycin, ≥95% (HPLC), powder
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Sigma-Aldrich
Bafilomycin A1 from Streptomyces griseus, ≥90% (HPLC)
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Sigma-Aldrich
Ácido oleico, BioReagent, suitable for cell culture
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Sigma-Aldrich
Kaempferol, ≥97.0% (HPLC)
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Sigma-Aldrich
Genistein, synthetic, ≥98% (HPLC), powder
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Sigma-Aldrich
Palmitic acid, BioXtra, ≥99%
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Sigma-Aldrich
Orlistat, ≥98%, solid
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Sigma-Aldrich
Dexametasona, powder, γ-irradiated, BioXtra, suitable for cell culture, ≥80% (HPLC)
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Sigma-Aldrich
Acridine Orange hemi(zinc chloride) salt, For nucleic acid staining in cells or gels
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Sigma-Aldrich
(−)-Epicatechin, ≥98% (HPLC), from green tea
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Sigma-Aldrich
Oil Red O, certified by the Biological Stain Commission
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Sigma-Aldrich
Biochanin A
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Sigma-Aldrich
Acacetin, ≥97.0% (HPLC)
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Isosakuranetin, phyproof® Reference Substance
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Sigma-Aldrich
MISSION® esiRNA, targeting human TUFM
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Supelco
Kaempferide, analytical standard
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