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Mutations in TBX18 Cause Dominant Urinary Tract Malformations via Transcriptional Dysregulation of Ureter Development.

American journal of human genetics (2015-08-04)
Asaf Vivante, Marc-Jens Kleppa, Julian Schulz, Stefan Kohl, Amita Sharma, Jing Chen, Shirlee Shril, Daw-Yang Hwang, Anna-Carina Weiss, Michael M Kaminski, Rachel Shukrun, Markus J Kemper, Anja Lehnhardt, Rolf Beetz, Simone Sanna-Cherchi, Miguel Verbitsky, Ali G Gharavi, Helen M Stuart, Sally A Feather, Judith A Goodship, Timothy H J Goodship, Adrian S Woolf, Sjirk J Westra, Daniel P Doody, Stuart B Bauer, Richard S Lee, Rosalyn M Adam, Weining Lu, Heiko M Reutter, Elijah O Kehinde, Erika J Mancini, Richard P Lifton, Velibor Tasic, Soeren S Lienkamp, Harald Jüppner, Andreas Kispert, Friedhelm Hildebrandt
RÉSUMÉ

Congenital anomalies of the kidneys and urinary tract (CAKUT) are the most common cause of chronic kidney disease in the first three decades of life. Identification of single-gene mutations that cause CAKUT permits the first insights into related disease mechanisms. However, for most cases the underlying defect remains elusive. We identified a kindred with an autosomal-dominant form of CAKUT with predominant ureteropelvic junction obstruction. By whole exome sequencing, we identified a heterozygous truncating mutation (c.1010delG) of T-Box transcription factor 18 (TBX18) in seven affected members of the large kindred. A screen of additional families with CAKUT identified three families harboring two heterozygous TBX18 mutations (c.1570C>T and c.487A>G). TBX18 is essential for developmental specification of the ureteric mesenchyme and ureteric smooth muscle cells. We found that all three TBX18 altered proteins still dimerized with the wild-type protein but had prolonged protein half life and exhibited reduced transcriptional repression activity compared to wild-type TBX18. The p.Lys163Glu substitution altered an amino acid residue critical for TBX18-DNA interaction, resulting in impaired TBX18-DNA binding. These data indicate that dominant-negative TBX18 mutations cause human CAKUT by interference with TBX18 transcriptional repression, thus implicating ureter smooth muscle cell development in the pathogenesis of human CAKUT.

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Sigma-Aldrich
Glycérol, for molecular biology, ≥99.0%
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HEPES, ≥99.5% (titration)
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HEPES, BioPerformance Certified, ≥99.5% (titration), suitable for cell culture
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Cycloheximide, from microbial, ≥94% (TLC)
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DL-Dithiothréitol solution, BioUltra, for molecular biology, ~1 M in H2O
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Supelco
DL-Dithiothréitol solution, 1 M in H2O
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Cycloheximide solution, Ready-Made Solution, microbial, 100 mg/mL in DMSO, Suitable for cell culture
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HEPES, BioUltra, for molecular biology, ≥99.5% (T)
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Glycérol solution, 83.5-89.5% (T)
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HEPES solution, 1 M in H2O
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Acide éthylènediaminetétraacétique solution, 0.02% in DPBS (0.5 mM), sterile-filtered, BioReagent, suitable for cell culture
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Glycérol, BioReagent, suitable for cell culture, suitable for insect cell culture, suitable for electrophoresis, ≥99% (GC)
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Glycérol, BioUltra, for molecular biology, anhydrous, ≥99.5% (GC)
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Cycloheximide, ≥90% (HPLC)
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Ethylenediaminetetraacetic acid, anhydrous, crystalline, BioReagent, suitable for cell culture
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SAFC
HEPES
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Ethylenediaminetetraacetic acid, 99.995% trace metals basis
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Sigma-Aldrich
Anticorps monoclonal de souris anti-c-Myc antibody produced in mouse, clone 9E10, purified from hybridoma cell culture
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Glycérol, FCC, FG
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Sigma-Aldrich
Ethylenediaminetetraacetic acid, ACS reagent, 99.4-100.6%, powder
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Sigma-Aldrich
Cycloheximide, Biotechnology Performance Certified
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Sigma-Aldrich
HEPES, BioXtra, suitable for mouse embryo cell culture, ≥99.5% (titration)
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Glycérol, ≥99.5%
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SAFC
HEPES
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HEPES, BioXtra, pH 5.0-6.5 (1 M in H2O), ≥99.5% (titration)
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Sigma-Aldrich
Ethylenediaminetetraacetic acid, anhydrous, BioUltra, ≥99% (titration)
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Glycérol, BioXtra, ≥99% (GC)
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Glycérine, meets USP testing specifications
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Ethylenediaminetetraacetic acid, purified grade, ≥98.5%, powder
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Sigma-Aldrich
HEPES, anhydrous, free-flowing, Redi-Dri, ≥99.5%
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