Dégradation ciblée de protéines

La dégradation ciblée de protéines (TPD, targeted protein degradation) est une nouvelle stratégie de découverte de médicaments qui éradique des cellules les protéines problématiques en détournant les processus de dégradation cellulaires à l'aide de petites molécules. L'un de ces processus est la voie ubiquitine-protéasome, un mécanisme de contrôle qualité intracellulaire qui utilise les ubiquitine ligases E3 et leurs partenaires associés pour détecter les protéines endommagées ou mal repliées en vue de les dégrader par le biais du protéasome, qui sert de "poubelle cellulaire". Les chimères ciblant la protéolyse (PROTAC^®) sont des molécules hétérobifonctionelles contenant une "tête explosive" constituée d'une cible de maladie et un ligand de ligase E3, reliés entre eux par une séquence de liaison (ou linker).

Une fois ajoutées aux cellules, ces molécules envoient la protéine cible vers la ligase E3, détournant la voie de dégradation naturelle pour éliminer la cible de la maladie. Cette approche d'inactivation de protéines permet d'obtenir des phénotypes que l'on peut considérer comme l'équivalent chimique du système CRISPR, mais contrôlés par une petite molécule.

La dégradation d'une cible médiée par des PROTAC^® présente de nombreux avantages par rapport à l'inhibition conventionnelle reposant sur l'occupation d'un site par de petites molécules. Les chimères ciblant la protéolyse développées à partir de têtes de série (leads), de " têtes explosives " ou d'inhibiteurs présentent des réponses cellulaires améliorées et une plus grande sélectivité envers la cible. Comme ces chimères ne sont pas éliminées en même temps que la cible, elles sont recyclées et peuvent fonctionner de façon catalytique à plus faibles doses. Enfin, alors que près de 80 % des cibles protéiques ont été jugées non adaptées au ciblage par les petites molécules conventionnelles parce qu'elles ne présentent pas de cavités de liaison ou de sites actifs définis (" undruggables ", c'est-à-dire composés à pharmacopotentialité nulle), des éléments de liaison à faible affinité ont été modifiés avec succès pour donner des chimères ciblant la protéolyse capables d'amener diverses cibles vers une ligase E3. Pour ces raisons, entre autres, les chimères ciblant la protéolyse constituent une nouvelle modalité de découverte de médicaments très prometteuse en tant qu'outils de recherche.

Comme elles interagissent simultanément avec une protéine cible et une ligase E3, la conception de ces chimères n'est pas chose facile. Une approche modulaire est souvent adoptée pour créer des banques de PROTAC^® et cribler leur capacité à dégrader des protéines cibles. Pour ce faire, des permutations stratégiques de ligands E3, de "têtes explosives" cibles et de séquences de liaison sont synthétisées, en portant une attention particulière aux propriétés de ces séquences de liaison et aux vecteurs de sortie. Pour chaque élément de la banque de chimères spécifique d'une cible, la déplétion de la cible dans la cellule est analysée, ce qui fournit des têtes de série (leads) qui sont ensuite optimisées et caractérisées.

PROTAC^® est une marque déposée d'Arvinas Operations, Inc. et est utilisée sous licence.