靶蛋白降解
靶蛋白降解（TPD）是一种新颖的药物研发策略，利用小分子“劫持”细胞的降解过程，从细胞中降解问题蛋白。其中一个过程是泛素-蛋白酶体途径，这是一种细胞内质量控制机制，利用E3泛素连接酶和相关部位寻找受损或折叠错误的蛋白，由蛋白酶体或“细胞垃圾桶”降解。蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC® 降解剂）是异性双官能团分子，靶向疾病弹头和E3连接酶配体通过连接体连接。
加进细胞后，嵌合体将靶蛋白募集到E3连接酶附近，“劫持”自然降解途径去除疾病靶蛋白。这种蛋白沉默方法可提供与CRISPR处理化学等效的表型，但同时具有小分子控制功能。
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相比于传统的小分子抑制剂的占位驱动，PROTAC®介导的靶蛋白降解技术具有许多优势。由引子、弹头或抑制剂组成的降解剂显示出改善的细胞反应和靶点选择性。由于降解剂并未与靶标一起消除，而是循环作用，故能以较低的剂量进行催化循环。最后，80％的蛋白靶点由于缺乏明确的结合腔或活性位点（“undruggables”），普遍认为传统小分子难以结合，低亲和力的结合剂因具有招募不同靶点到E3连接酶的能力，已成功研发为有效的降解剂。部分由于这些原因，蛋白降解剂作为药物研发的新策略，拥有广阔的研究前景。
由于蛋白降解剂同时与靶蛋白质和E3连接酶相互作用，设计它们并不容易。通常采用模块化方法生成PROTAC® 库，筛选靶蛋白降解剂。为此，需要综合考虑E3配体、靶弹头和连接体的排列组合策略，连接体的性质和退出载体也日益受到关注。分析靶点特异性降解剂库中的每个降解剂，了解其对细胞中靶点的降解作用，为进一步优化和表征提供线索。
PROTAC® 是Arvinas Operations公司的注册商标，在此使用已征得许可。
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