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  • Interspecies comparison of hepatic metabolism of six newly synthesized retinoid X receptor agonistic compounds possessing a 6-[N-ethyl-N-(alkoxyisopropylphenyl)amino]nicotinic acid skeleton in rat and human liver microsomes.

Interspecies comparison of hepatic metabolism of six newly synthesized retinoid X receptor agonistic compounds possessing a 6-[N-ethyl-N-(alkoxyisopropylphenyl)amino]nicotinic acid skeleton in rat and human liver microsomes.

Drug development and industrial pharmacy (2013-06-21)
Yoshiki Murakami, Yasumasa Shimizu, Akemi Ogasawara, Satoshi Ueshima, Mariko Nakayama, Kohei Kawata, Hiroki Kakuta, Tetsuya Aiba
RESUMEN

The hepatic metabolism of six compounds newly synthesized as retinoid X receptor agonists was characterized in rat and human liver microsomes to examine the relationship between their hepatic metabolism profiles and side chain structures, considering the interspecies difference. The compounds used have a 6-[N-ethyl-N-(3-alkoxy-4-isopropylphenyl)amino]nicotinic or 6-[N-ethyl-N-(4-alkoxy-3-isopropylphenyl)amino]nicotinic acid skeleton, in which the isopropoxy, isobutoxy or cyclopropylmethoxy group is employed for the alkoxy group. These compounds were incubated with the microsomes, and their Michaelis--Menten parameters were determined. The incubation study was also performed with various cytochrome P450 (CYP) inhibitors to examine their susceptibilities to the inhibitors. In addition, a molecular docking simulation was conducted to assess the compound's spatial configuration with the CYP isoform when necessary. The Michaelis--Menten parameters determined are comparable between rats and humans for the compounds having 3-isobutoxy, 4-isobutoxy, 4-isopropoxy and 4-cyclopropylmethoxy groups. However, it was indicated that all compounds except that having the 3-isobutoxy group are metabolized in a different manner between rats and humans. That is, the extent of the contribution of each CYP isozyme is different between those two species. A molecular docking simulation showed that the spatial configuration of the compound to be associated with CYP2D6 markedly changes depending on whether the isobutoxy group is situated at the 3- or 4-position. A slight difference in the side chain structures markedly alters the compound's metabolic profile, which amplifies the interspecies difference regarding the profile, increasing the difficulty in characterizing the profile in humans with the structural-property relationship and interspecies extrapolation.

MATERIALES
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Sigma-Aldrich
Alcohol etílico puro, for molecular biology
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Sigma-Aldrich
Alcohol etílico puro, 200 proof, ACS reagent, ≥99.5%
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Sigma-Aldrich
Alcohol etílico puro, 200 proof, meets USP testing specifications
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Sigma-Aldrich
Alcohol etílico puro, for molecular biology
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Sigma-Aldrich
Etanol, purum, absolute ethanol, denaturated with 4.8% isopropanol, A15 IPA1, ≥99.8% (based on denaturant-free substance)
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Sigma-Aldrich
Etanol, purum, fine spirit, denaturated with 4.8% methanol, F25 METHYL1, ~96% (based on denaturant-free substance)
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Supelco
Ethanol solution, certified reference material, 2000 μg/mL in methanol
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Sigma-Aldrich
Ketoconazole, 99.0-101.0% (EP, titration)
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Sigma-Aldrich
Quinidine, anhydrous
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Sigma-Aldrich
Etanol, purum, absolute ethanol, denaturated with 2% 2-butanone, A15 MEK1, ≥99.8% (based on denaturant-free substance)
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Sigma-Aldrich
Etanol, BioUltra, for molecular biology, ≥99.8%, (absolute alcohol, without additive, A15 o1)
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Sigma-Aldrich
Etanol, purum, fine spirit, denaturated with 2% 2-butanone, F25 MEK1, ~96% (based on denaturant-free substance)
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Sigma-Aldrich
Quinidine, crystallized, ≥98.0% (dried material, NT)
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Supelco
Etanol, standard for GC
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USP
Ketoconazole, United States Pharmacopeia (USP) Reference Standard
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Supelco
Etanol, Pharmaceutical Secondary Standard; Certified Reference Material
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Supelco
Ketoconazole, Pharmaceutical Secondary Standard; Certified Reference Material
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Sigma-Aldrich
Etanol, for residue analysis
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Sigma-Aldrich
Etanol, tested according to Ph. Eur.
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Supelco
8-Methoxypsoralen, analytical standard
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Supelco
Sulfadimethoxine, VETRANAL®, analytical standard
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Sigma-Aldrich
Etanol, purum, secunda spirit, denaturated with 2% 2-butanone, S15, ~96% (based on denaturant-free substance)
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Supelco
Sulfadimethoxine, Pharmaceutical Secondary Standard; Certified Reference Material
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Supelco
Sulfadimethoxine, 98.0-102.0%
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Ketoconazole, European Pharmacopoeia (EP) Reference Standard
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Supelco
Xanthotoxin, analytical standard
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Sulfadimethoxine, European Pharmacopoeia (EP) Reference Standard
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