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  • A neurotoxic glycerophosphocholine impacts PtdIns-4, 5-bisphosphate and TORC2 signaling by altering ceramide biosynthesis in yeast.

A neurotoxic glycerophosphocholine impacts PtdIns-4, 5-bisphosphate and TORC2 signaling by altering ceramide biosynthesis in yeast.

PLoS genetics (2014-01-28)
Michael A Kennedy, Kenneth Gable, Karolina Niewola-Staszkowska, Susana Abreu, Anne Johnston, Linda J Harris, Fulvio Reggiori, Robbie Loewith, Teresa Dunn, Steffany A L Bennett, Kristin Baetz
RESUMEN

Unbiased lipidomic approaches have identified impairments in glycerophosphocholine second messenger metabolism in patients with Alzheimer's disease. Specifically, we have shown that amyloid-β42 signals the intraneuronal accumulation of PC(O-16:0/2:0) which is associated with neurotoxicity. Similar to neuronal cells, intracellular accumulation of PC(O-16:0/2:0) is also toxic to Saccharomyces cerevisiae, making yeast an excellent model to decipher the pathological effects of this lipid. We previously reported that phospholipase D, a phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate (PtdIns(4,5)P2)-binding protein, was relocalized in response to PC(O-16:0/2:0), suggesting that this neurotoxic lipid may remodel lipid signaling networks. Here we show that PC(O-16:0/2:0) regulates the distribution of the PtdIns(4)P 5-kinase Mss4 and its product PtdIns(4,5)P2 leading to the formation of invaginations at the plasma membrane (PM). We further demonstrate that the effects of PC(O-16:0/2:0) on the distribution of PM PtdIns(4,5)P2 pools are in part mediated by changes in the biosynthesis of long chain bases (LCBs) and ceramides. A combination of genetic, biochemical and cell imaging approaches revealed that PC(O-16:0/2:0) is also a potent inhibitor of signaling through the Target of rampamycin complex 2 (TORC2). Together, these data provide mechanistic insight into how specific disruptions in phosphocholine second messenger metabolism associated with Alzheimer's disease may trigger larger network-wide disruptions in ceramide and phosphoinositide second messenger biosynthesis and signaling which have been previously implicated in disease progression.

MATERIALES
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Sigma-Aldrich
Glicerol, ACS reagent, ≥99.5%
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Sigma-Aldrich
Glicerol, for molecular biology, ≥99.0%
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Sigma-Aldrich
Glicerol, ReagentPlus®, ≥99.0% (GC)
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L-Glutatión reducido, suitable for cell culture, BioReagent, ≥98.0%, powder
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Sigma-Aldrich
Glicerol solution, 83.5-89.5% (T)
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Sigma-Aldrich
Ethylenediaminetetraacetic acid solution, 0.02% in DPBS (0.5 mM), sterile-filtered, BioReagent, suitable for cell culture
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Sigma-Aldrich
Glicerol, BioReagent, suitable for cell culture, suitable for insect cell culture, suitable for electrophoresis, ≥99% (GC)
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Sigma-Aldrich
Glicerol, BioUltra, for molecular biology, anhydrous, ≥99.5% (GC)
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Ethylenediaminetetraacetic acid, anhydrous, crystalline, BioReagent, suitable for cell culture
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Ethylenediaminetetraacetic acid, 99.995% trace metals basis
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USP
Glicerol, United States Pharmacopeia (USP) Reference Standard
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Glicerol, FCC, FG
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Ethylenediaminetetraacetic acid, ACS reagent, 99.4-100.6%, powder
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Glicerol, ≥99.5%
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L-Glutatión reducido, ≥98.0%
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Ethylenediaminetetraacetic acid, anhydrous, BioUltra, ≥99% (titration)
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Sigma-Aldrich
Glicerol, BioXtra, ≥99% (GC)
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Sigma-Aldrich
Ethylenediaminetetraacetic acid disodium salt solution, BioUltra, for molecular biology, pH 8.0, ~0.5 M in H2O
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Sigma-Aldrich
Glicerol, meets USP testing specifications
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Ethylenediaminetetraacetic acid, purified grade, ≥98.5%, powder
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Supelco
L-Glutatión reducido, Pharmaceutical Secondary Standard; Certified Reference Material
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Supelco
Glicerol, Pharmaceutical Secondary Standard; Certified Reference Material
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Sigma-Aldrich
L-Glutatión reducido, BioXtra, ≥98.0%
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Sigma-Aldrich
Ethylenediaminetetraacetic acid, ≥98.0% (KT)
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Supelco
Glicerol, analytical standard
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Sigma-Aldrich
Glicerol, tested according to Ph. Eur., anhydrous
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Sigma-Aldrich
Ethylenediaminetetraacetic acid, BioUltra, ≥99.0% (KT)
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Avanti
C16 Lyso PAF, Avanti Research - A Croda Brand 878119P, powder
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L-Glutatión reducido, European Pharmacopoeia (EP) Reference Standard
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