Gezielter Proteinabbau
Der gezielte Proteinabbau ist ein neuer Ansatz in der Wirkstoffentwicklung, bei dem problematische Proteine aus Zellen beseitigt werden, indem zelleigene Abbaumechanismen durch kleine Moleküle ausgelöst werden. Einer dieser Mechanismen ist das Ubiquitin‐Proteasom‐System. Dabei handelt es sich um einen intrazellulären Qualitätskontrollmechanismus, bei dem E3-Ubiquitin-Ligasen und zugehörige Partner eingesetzt werden, um beschädigte oder fehlgefaltete Proteine ausfindig zu machen, damit diese über das Proteasom (den „zellulären Mülleimer“) abgebaut werden. Proteolyse-Targeting-Chimären (PROTAC® Degrader) sind heterobifunktionelle Moleküle, die aus einem Zielprotein-Liganden und einem E3‐Ligase‐Liganden bestehen, die über einen Linker verknüpft sind.
Bei Zugabe zu Zellen rekrutieren Sie das Zielprotein an die E3‐Ligase und induzieren so den nativen Abbau, um das Zielprotein zu entfernen. Dieser Ansatz zur Proteinausschaltung liefert Phänotypen, die als chemisches Äquivalent von CRISPR bezeichnet wurden – jedoch mit Kleinmolekülkontrolle.
Zugehörige technische Artikel
- Protein Degrader Building Blocks are a collection of crosslinker-E3 ligand conjugates with a pendant functional group for covalent linkage to a target ligand.
- Targeted protein degradation (TPD) is an emerging strategy that uses small molecules to hijack endogenous proteolysis systems to degrade disease-relevant proteins and thus reduce their abundance in cells.
- This product is a plate of 80 ligands against the E3 ligase IAP The ligands were designed by ComInnex using a computational approach. Linkers can be added to these ligands allowing attachment to target ligands to create bifunctional targeted protein degraders. The ligands can also be used to discover molecular glues that bring together the IAP E3 ligase and a target.
- Partial PROTACs are a collection of crosslinker-E3 ligand conjugates with a pendant functional group for covalent linkage to a target ligand.
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Der PROTAC® vermittelte Abbau eines Zielproteins bietet zahlreiche Vorteile gegenüber der traditionellen belegungsbasierten Hemmung durch kleine Moleküle. Degrader, die aus Leitstrukturen, Zielprotein-Liganden oder Inhibitoren entwickelt wurden, weisen eine bessere zelluläre Antwort und Zielselektvität auf. Der Degrader wird nicht mit dem Zielprotein eliminiert, sondern wiederverwertet und entfaltet seine Wirkung katalytisch bei niedrigeren Dosierungen. Da etwa 80 % der Zielproteine aufgrund fehlender definierter Bindungsstellen oder aktiver Stellen für traditionelle Kleinmoleküle als unangreifbar („undruggable“) gelten, wurden Binder geringerer Affinität durch ihre Fähigkeit, diverse Zielproteine an eine E3-Ligase zu rekrutieren, erfolgreich zu wirksamen Degradern entwickelt. Proteindegrader wurden u.a. aus diesen Gründen als neue Modalität bei der Wirkstoffentdeckung identifiziert und gelten als zukunftsträchtige Forschungsinstrumente.
Da Proteindegrader gleichzeitig mit einem Zielprotein und E3-Ligase interagieren, ist ihr Design nicht unbedeutend. Oftmals wird ein modularer Ansatz zur Erstellung von PROTAC® Bibliotheken unternommen, um auf den Abbau von Zielproteinen zu testen. Dazu werden strategische Permutationen von E3-Liganden, Zielprotein-Liganden und Linkern synthetisiert, wobei zunehmend auf Linkereigenschaften und Austrittsvektoren geachtet wird. Jedes Mitglied der zielspezifischen Degrader-Bibliothek wird auf Depletion des Zielproteins in Zellen analysiert, wodurch Leitstrukturen für die weitere Optimierung und Charakterisierung erhalten werden.
PROTAC® ist eine eingetragene Marke von Arvinas Operations, Inc. und wird unter Lizenz verwendet.
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