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Inhibition of osteoclastogenesis and inflammatory bone resorption by targeting BET proteins and epigenetic regulation.

Nature communications (2014-11-14)
Kyung-Hyun Park-Min, Elisha Lim, Min Joon Lee, Sung Ho Park, Eugenia Giannopoulou, Anna Yarilina, Marjolein van der Meulen, Baohong Zhao, Nicholas Smithers, Jason Witherington, Kevin Lee, Paul P Tak, Rab K Prinjha, Lionel B Ivashkiv
RÉSUMÉ

Emerging evidence suggests that RANKL-induced changes in chromatin state are important for osteoclastogenesis, but these epigenetic mechanisms are not well understood and have not been therapeutically targeted. In this study, we find that the small molecule I-BET151 that targets bromo and extra-terminal (BET) proteins that 'read' chromatin states by binding to acetylated histones strongly suppresses osteoclastogenesis. I-BET151 suppresses pathologic bone loss in TNF-induced inflammatory osteolysis, inflammatory arthritis and post-ovariectomy models. Transcriptome analysis identifies a MYC-NFAT axis important for osteoclastogenesis. Mechanistically, I-BET151 inhibits expression of the master osteoclast regulator NFATC1 by suppressing expression and recruitment of its newly identified upstream regulator MYC. MYC is elevated in rheumatoid arthritis macrophages and its induction by RANKL is important for osteoclastogenesis and TNF-induced bone resorption. These findings highlight the importance of an I-BET151-inhibited MYC-NFAT axis in osteoclastogenesis, and suggest targeting epigenetic chromatin regulators holds promise for treatment of inflammatory and oestrogen deficiency-mediated pathologic bone resorption.

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Sigma-Aldrich
Acide éthylènediaminetétraacétique solution, 0.02% in DPBS (0.5 mM), sterile-filtered, BioReagent, suitable for cell culture
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Sigma-Aldrich
Ethylenediaminetetraacetic acid, anhydrous, crystalline, BioReagent, suitable for cell culture
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Sigma-Aldrich
Ethylenediaminetetraacetic acid, 99.995% trace metals basis
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Sigma-Aldrich
Ethylenediaminetetraacetic acid, ACS reagent, 99.4-100.6%, powder
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Sigma-Aldrich
Ethylenediaminetetraacetic acid, anhydrous, BioUltra, ≥99% (titration)
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Sigma-Aldrich
Acide éthylènediaminetétraacétique disodium salt solution, BioUltra, for molecular biology, pH 8.0, ~0.5 M in H2O
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Sigma-Aldrich
4,4′-Bis(N-carbazolyl)-1,1′-biphenyl, 97%
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Sigma-Aldrich
Anticorps anti-acétyl-histone H4, serum, Upstate®
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Sigma-Aldrich
10058-F4, ≥98% (HPLC), solid
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Sigma-Aldrich
Ethylenediaminetetraacetic acid, purified grade, ≥98.5%, powder
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Sigma-Aldrich
4,4′-Bis(N-carbazolyl)-1,1′-biphenyl, sublimed grade, 99.9% trace metals basis
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Sigma-Aldrich
Ser-Phe-Leu-Leu-Arg-Asn-Pro-Asn-Asp-Lys-Tyr-Glu-Pro-Phe, ≥97% (HPLC)
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Sigma-Aldrich
Ethylenediaminetetraacetic acid, ≥98.0% (KT)
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Sigma-Aldrich
Ethylenediaminetetraacetic acid, BioUltra, ≥99.0% (KT)
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