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Merck

Translating clinical findings into knowledge in drug safety evaluation--drug induced liver injury prediction system (DILIps).

PLoS computational biology (2011-12-24)
Zhichao Liu, Qiang Shi, Don Ding, Reagan Kelly, Hong Fang, Weida Tong
RESUMEN

Drug-induced liver injury (DILI) is a significant concern in drug development due to the poor concordance between preclinical and clinical findings of liver toxicity. We hypothesized that the DILI types (hepatotoxic side effects) seen in the clinic can be translated into the development of predictive in silico models for use in the drug discovery phase. We identified 13 hepatotoxic side effects with high accuracy for classifying marketed drugs for their DILI potential. We then developed in silico predictive models for each of these 13 side effects, which were further combined to construct a DILI prediction system (DILIps). The DILIps yielded 60-70% prediction accuracy for three independent validation sets. To enhance the confidence for identification of drugs that cause severe DILI in humans, the "Rule of Three" was developed in DILIps by using a consensus strategy based on 13 models. This gave high positive predictive value (91%) when applied to an external dataset containing 206 drugs from three independent literature datasets. Using the DILIps, we screened all the drugs in DrugBank and investigated their DILI potential in terms of protein targets and therapeutic categories through network modeling. We demonstrated that two therapeutic categories, anti-infectives for systemic use and musculoskeletal system drugs, were enriched for DILI, which is consistent with current knowledge. We also identified protein targets and pathways that are related to drugs that cause DILI by using pathway analysis and co-occurrence text mining. While marketed drugs were the focus of this study, the DILIps has a potential as an evaluation tool to screen and prioritize new drug candidates or chemicals, such as environmental chemicals, to avoid those that might cause liver toxicity. We expect that the methodology can be also applied to other drug safety endpoints, such as renal or cardiovascular toxicity.

MATERIALES
Referencia del producto
Marca
Descripción del producto

Sigma-Aldrich
Ácido acético, glacial, ACS reagent, ≥99.7%
Número de referencia del producto (SKU)
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Precio
Cantidad
Sigma-Aldrich
Cloruro de potasio, ACS reagent, 99.0-100.5%
Número de referencia del producto (SKU)
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Precio
Cantidad
Sigma-Aldrich
Base Trizma®, Primary Standard and Buffer, ≥99.9% (titration), crystalline
Número de referencia del producto (SKU)
Tamaño de envase
Disponibilidad
Precio
Cantidad
Sigma-Aldrich
Tamoxifeno, ≥99%
Número de referencia del producto (SKU)
Tamaño de envase
Disponibilidad
Precio
Cantidad
Sigma-Aldrich
Ácido acético, glacial, ReagentPlus®, ≥99%
Número de referencia del producto (SKU)
Tamaño de envase
Disponibilidad
Precio
Cantidad
Sigma-Aldrich
Bicarbonato de sodio, ACS reagent, ≥99.7%
Número de referencia del producto (SKU)
Tamaño de envase
Disponibilidad
Precio
Cantidad
Sigma-Aldrich
Ácido fosfórico, ACS reagent, ≥85 wt. % in H2O
Número de referencia del producto (SKU)
Tamaño de envase
Disponibilidad
Precio
Cantidad
Sigma-Aldrich
Yodo, ACS reagent, ≥99.8%, solid
Número de referencia del producto (SKU)
Tamaño de envase
Disponibilidad
Precio
Cantidad
Sigma-Aldrich
Glicina, ReagentPlus®, ≥99% (HPLC)
Número de referencia del producto (SKU)
Tamaño de envase
Disponibilidad
Precio
Cantidad
Sigma-Aldrich
Base Trizma®, BioPerformance Certified, meets EP, USP testing specifications, suitable for cell culture, ≥99.9% (titration)
Número de referencia del producto (SKU)
Tamaño de envase
Disponibilidad
Precio
Cantidad
Sigma-Aldrich
Sodium acetate, anhydrous, ReagentPlus®, ≥99.0%
Número de referencia del producto (SKU)
Tamaño de envase
Disponibilidad
Precio
Cantidad
Sigma-Aldrich
Bicarbonato de sodio, powder, BioReagent, for molecular biology, suitable for cell culture, suitable for insect cell culture
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Disponibilidad
Precio
Cantidad
Sigma-Aldrich
Dexametasona, powder, BioReagent, suitable for cell culture, ≥97%
Número de referencia del producto (SKU)
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Disponibilidad
Precio
Cantidad
Sigma-Aldrich
L-Glutamina solution, 200 mM, solution, sterile-filtered, BioXtra, suitable for cell culture
Número de referencia del producto (SKU)
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Disponibilidad
Precio
Cantidad
Sigma-Aldrich
Ácido retinoico, ≥98% (HPLC), powder
Número de referencia del producto (SKU)
Tamaño de envase
Disponibilidad
Precio
Cantidad
Sigma-Aldrich
Glicina, suitable for electrophoresis, ≥99%
Número de referencia del producto (SKU)
Tamaño de envase
Disponibilidad
Precio
Cantidad
Sigma-Aldrich
Bicarbonato de sodio, ReagentPlus®, ≥99.5%, powder
Número de referencia del producto (SKU)
Tamaño de envase
Disponibilidad
Precio
Cantidad
Sigma-Aldrich
N-Acetyl-L-cysteine, BioReagent, suitable for cell culture
Número de referencia del producto (SKU)
Tamaño de envase
Disponibilidad
Precio
Cantidad
Sigma-Aldrich
Ácido fosfórico, 85 wt. % in H2O, 99.99% trace metals basis
Número de referencia del producto (SKU)
Tamaño de envase
Disponibilidad
Precio
Cantidad
Sigma-Aldrich
Ácido fosfórico, ACS reagent, ≥85 wt. % in H2O
Número de referencia del producto (SKU)
Tamaño de envase
Disponibilidad
Precio
Cantidad
Sigma-Aldrich
Cloruro de sodio, for molecular biology, DNase, RNase, and protease, none detected, ≥99% (titration)
Número de referencia del producto (SKU)
Tamaño de envase
Disponibilidad
Precio
Cantidad
Sigma-Aldrich
Sodium acetate, ACS reagent, ≥99.0%
Número de referencia del producto (SKU)
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Disponibilidad
Precio
Cantidad
Sigma-Aldrich
Retinol, synthetic, ≥95% (HPLC), (Powder or Powder with Lumps)
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Disponibilidad
Precio
Cantidad
Sigma-Aldrich
Biotina, powder, BioReagent, suitable for cell culture, suitable for insect cell culture, suitable for plant cell culture, ≥99%
Número de referencia del producto (SKU)
Tamaño de envase
Disponibilidad
Precio
Cantidad
Sigma-Aldrich
Sodium acetate, puriss. p.a., ACS reagent, reag. Ph. Eur., anhydrous
Número de referencia del producto (SKU)
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Precio
Cantidad
Sigma-Aldrich
Ácido acético, glacial, ≥99.99% trace metals basis
Número de referencia del producto (SKU)
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Disponibilidad
Precio
Cantidad
Sigma-Aldrich
Ácido L-ascórbico, powder, suitable for cell culture, γ-irradiated
Número de referencia del producto (SKU)
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Disponibilidad
Precio
Cantidad