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Oligodendroglial glycolytic stress triggers inflammasome activation and neuropathology in Alzheimer's disease.

Science advances (2020-12-06)
Xinwen Zhang, Rihua Wang, Di Hu, Xiaoyan Sun, Hisashi Fujioka, Kathleen Lundberg, Ernest R Chan, Quanqiu Wang, Rong Xu, Margaret E Flanagan, Andrew A Pieper, Xin Qi
RESUMEN

Myelin degeneration and white matter loss resulting from oligodendrocyte (OL) death are early events in Alzheimer's disease (AD) that lead to cognitive deficits; however, the underlying mechanism remains unknown. Here, we find that mature OLs in both AD patients and an AD mouse model undergo NLR family pyrin domain containing 3 (NLRP3)-dependent Gasdermin D-associated inflammatory injury, concomitant with demyelination and axonal degeneration. The mature OL-specific knockdown of dynamin-related protein 1 (Drp1; a mitochondrial fission guanosine triphosphatase) abolishes NLRP3 inflammasome activation, corrects myelin loss, and improves cognitive ability in AD mice. Drp1 hyperactivation in mature OLs induces a glycolytic defect in AD models by inhibiting hexokinase 1 (HK1; a mitochondrial enzyme that initiates glycolysis), which triggers NLRP3-associated inflammation. These findings suggest that OL glycolytic deficiency plays a causal role in AD development. The Drp1-HK1-NLRP3 signaling axis may be a key mechanism and therapeutic target for white matter degeneration in AD.

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Sigma-Aldrich
DAPI, for nucleic acid staining
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Sigma-Aldrich
Anticuerpo anti-NeuN, clon A60, clone A60, Chemicon®, from mouse
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Sigma-Aldrich
Anti-β-actina, anticuerpo monoclonal, clone AC-15, purified from hybridoma cell culture
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Anticuerpo anti-proteína gliofibrilar ácida, clon GA5, ascites fluid, clone GA5, Chemicon®
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Mdivi-1, ≥98% (HPLC), powder
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Natriuretic Peptide, C-Type, ≥95% (HPLC)
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IgG de cabra anti-ratón y anti-conejo secundaria biotinilada IHC Select, from goat
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Sigma-Aldrich
MISSION® esiRNA, targeting human DNM1L
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